Wie arterielle Robustheit die Biomarker-basierte Diagnostik verbessert   von Lutz E. Kraushaar, Werbach, et al.*     Eine der größten Herausforderungen für die Prävention vorzeitiger kardiovaskulärer Mortalität ist die mit verfügbaren Risikoscores verbundene Unterschätzung des Risikos bei jungen Erwachsenen und dessen Überschätzung bei älteren [1]. Hierdurch wird die Chance auf eine rechtzeitige Prävention vertan bei gleichzeitiger Inkaufnahme von Nebenwirkungen bei älteren Personen.   In allen verfügbaren Risikoscores ist das kalendarische Alter so dominant, dass die Hinzufügung aller übrigen Risikofaktoren die alleine mit dem Alter erzielbare Detektionsrate nur marginal verbessert [2]. Die damit einhergehende Unschärfe der Risikoprädiktion ist auf zwei sich ergänzende Ursachen zurückführbar:   1. Der gemeinsame Nenner des Alterns und der kardiovaskulären Erkrankung (KVK) ist ein fortschreitender Verfall der vaskulären Funktion, der das Sterbensrisiko erhöht und damit KVK und Altern unentwirrbar miteinander verknüpft [3].   2. Zwischen den Betroffenen (den an KVK vorzeitig Versterbenden) und den nicht Betroffenen überlappen sich die Häufigkeitsverteilungen aller Risikomarker so sehr [4], dass die Korrelationen zwischen Risikomarkern und KVK mindestens zwei Größenordnungen stärker sein müssten, um eine signifikante Verbesserung der Detektionsrate zu erzielen [5].   Robustheit: Ein ungenutztes Konzept Aus der Systembiologie lässt sich die vaskuläre Robustheit als bislang fehlendes Bindeglied zwischen Risikoexposition und KVK-Ereignis herleiten. Zusammengefasst: Der funktionale Phänotyp jedes komplexen Systems ergibt sich aus den Wechselwirkungen zwischen allen Systemkomponenten [6]. Diese interaktiven Netzwerke verwehren sich der vorherrschenden reduktionistischen, auf einzelne Biomarker fokussierten, Erklärungsmodelle [7] und ermöglichen komplexen Systemen die Aufrechterhaltung ihres funktionellen Phänotyps gegen externe Störfaktoren und Ausfälle einzelner Systemkomponenten. Der Wissenschaft komplexer Systeme ist dieses Phänomen als Robustheit bekannt [8]. Im Kontext des kardiovaskulären Systems kann man Robustheit definieren als die Fähigkeit, die kardiovaskuläre Funktion aufrechtzuerhalten angesichts der Präsenz der einen beschleunigten Funktionsverfall begünstigenden Risikofaktoren. Interpersonelle Unterschiede in der Ausprägung der Robustheit führen bei ansonsten gleicher Risikofaktorenbelastung zu einer Differenzierung des Sterberisikos. Das differenzierte Sterberisiko ist nachweisbar in einer positiven Korrelation zwischen Robustheit und kalendarischem Alter bei mit Risikofaktoren belasteten Personen (präferenzielle Eliminierung der weniger robusten Personen). Für eine ausführliche Herleitung unserer Robustheitshypothese verweisen wir auf unsere diesbezügliche Publikation [9].     Robustheit: Ein einleuchtender Score Da (a) die Robustheit über die Funktion definiert ist, (b) die Rate des im Alterungsverlauf unvermeidlichen Funktionsverfalls die Rate des Alterns bestimmt und (c) das Alter ein integraler Bestandteil aller Risikoscores ist, ist es sinnvoll, die Robustheit aus Kennwerten der kardiovaskulären Funktion zu parametrieren und als Korrekturgröße des kalendarischen Alters zu formulieren.     Material und Methoden Wir testeten die aus unserer Robustheitshypothese abgeleitete Annahme der präferentiellen Eliminierung in einer retrospektiven Kohortenstudie von 372 Erwachsenen (Durchschnitts­alter 56,1 Jahre, Altersspanne 21–92 Jahre) [10]. Für die Entwicklung des Robustheitsscores aus vaskulären Funktionsparametern verwendeten wir ein Modell des Gefäßsystems (VascAssist 2, iSYMED GmbH, Butzbach, Deutschland), das die globalen relevanten Parameter der Gefäßfunktion aus nichtinvasiv akquirierten Pulsdruckwellen ableitet. Studienteilnehmer wurden nach Gesundheitsstatus in drei Gruppen stratifiziert (augenscheinlich gesund, AH; risikobehaftet ohne KV Ereignis, CC; mit kardiovaskulärem Ereignis, CVE). Der mit multivariater linearer Regression ermittelte Robustheitsscore wurde übersetzt in einen Korrekturfaktor des kalendarischen Alters (delta-age) und gegen den Mortalitätshazard einer Kohorte der LURIC-Studie (n=1.369, Durchschnittsalter 59,1 Jahre, Altersspanne 20–75; 37 % weiblich) kalibriert.     Ergebnisse Abbildung 1 stellt den Robustheitsscore (delta-age: Funktionsalter – kalendarisches Alter) als Funktion des kalendarischen Alters dar. Der Trend zu jüngerem Funktionsalter bei den kalendarisch Älteren ist nur in den mit Risikofaktoren belasteten Strata signifikant, nicht aber in der Strata der augenscheinlich Gesunden. In der Dichotomisierung der mit Risikofaktoren belasteten Strata (entlang willkürlich gewählter Altersgrenzen von 60, 65 und 70 Jahren) wird dieses Phänomen in signifikanten Unterschieden des delta-age erkennbar (Abbildung 2).             Diskussion Der signifikante Trend der Robustheit-Alter-Korrelation in den mit Risikofaktoren belasteten Strata unterstützt die Hypothese der präferentiellen Elimination. Dass diese in der Strata der augenscheinlich Gesunden nicht erkennbar ist, bekräftigt die Hypothese, da die Robustheit per definitionem nur den der Risikofaktorenbelastung zuschreibbaren Mortalitätshazard modifiziert.     Schlussfolgerung Kardiovaskuläre Robustheit, eine altersunabhängige Beurteilungsgröße der kardiovaskulären Widerstandsfähigkeit gegen Risikofaktorenbelastung, ermöglicht eine differenzierte Beurteilung des kardiovaskulären Mortalitätsrisikos. Als altersunabhängige Beurteilungsgröße ermöglicht die Robustheit eine Früherkennung des der KVK zuzuschreibenden Risikos für vorzeitigen Tod bereits im jungen Erwachsenen, dessen Mortalitätsrisiko unterhalb der Erkennungsschwelle aller gängigen Risikoscores verbleibt.        Referenzen Piepoli MF, Hoes, AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; 37: 2315–81. Wald NJ, Simmonds M, Morris JK et al. Screening for future cardiovascular disease using age alone compared with multiple risk factors and age. PLoS One 2011; 6: e18742. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003; 107: 346–54. Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor be used as a worthwhile screening test? BMJ 1999; 319: 1562–5. Pepe MS, Janes H, Longton G et al. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004; 159: 882–90. Kitano H. Systems biology: a brief overview. Science 2002; 295: 1662–4. Ahn AC, Tewari M, Poon CS, Phillips RS. The clinical applications of a systems approach. PLoS Med 2006; 3(7): e209. Whitacre JM. Biological robustness: paradigms, mechanisms, and systems principles. Front Genet 2012; 3: 67. Kraushaar LE, Dressel A. The cardiovascular robustness hypothesis: Unmasking young adults’ hidden risk for premature cardiovascular death. Med Hypotheses 2018; 112. Kraushaar LE, Dressel, Maßmann A et al. Vascular robustness: The missing parameter in cardiovascular risk prediction. Prev Med Reports 2018; 9: 107–13.       *Weitere Autoren: L. E. Kraushaar1, J. Christmann2, A. Sonntag2, N. Schmidt2, A. Dressel2, M. E. Kleber3, 6, G. Delgado3, T. B. Grammer7, W. März 2, 3, 4, 5 (1) adiphea Alliance for Disease Prevention & Healthy Aging GmbH, Werbach, Germany; (2) CaRe High Cascade Screening and Registry for High Cholesterol, D-A-CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e.V., Mannheim; (3) V. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim; (4) Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, LKH-Univ.-Klinikum Graz, Graz, Österreich; (5) Synlab Akademie, Synlab Services GmbH, Mannheim; (6) Institut für Ernähungswissenschaften, Friedrich-Schiller-Universität Jena; (7) Mannheimer Institut für Public Health, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg       Autor:           Dr. Lutz E. Kraushaar lutz.kraushaar@adiphea.com                   aus connexi  2-2018 Biomarker der kardiorenalen Achse Kongressbericht vom Symposium Biomarker der kardiorenalen Achse 2018, Würzburg         Titelbild Copyright:  iStock® hywards, Shutterstock® piotr_pabijan Gestaltung: Jens Vogelsang, Aachen