Was wissen wir über die Biologie des Mammakarzinoms? Votrag von Prof. Dr. med. Michael Untch aus Berlin   Die grundlegende Arbeit zum besseren Verständnis der Tumorbiologie der Mammakarzinomerkrankung erschien im Jahr 2000 in Nature von Charles Perou mit dem Titel „Molecular Portraits of human Breast Tumors“ [1]. Spätestens seit dieser Arbeit wissen wir, dass es fünf Subtypen von Mammakarzinomen gibt: Basal-like, Claudin-low, HER2-enriched, Luminal A und Luminal B.   Die besten Verläufe im Langzeitüberleben haben die Patientinnen mit einem Luminal-A-Karzinom. Die Patientinnen mit einem Claudin-low-Tumor haben ein schlechteres Überleben. Bei den Luminal-B-Karzinomen beginnt der Hauptteil der Metastasen sich erst nach fünf Jahren auszubilden, bei diesen Patientinnen bleibt die Metastasierungsrate konstant über einen Verlauf von mindestens 15–20 Jahren. Bei Patientinnen mit einem sogenannten HER2-enriched-Tumor und bei Patientinnen mit einem sogenannten Basal-like-Karzinom ist die Tumorbiologie sehr aggressiv, auch bei diesen Patientinnen sind die Metastasierungsraten gerade in den ersten fünf Jahren sehr hoch.   Mit der Definition der intrinsischen Subtypen wurden Hoffnungen verbunden, Informationen zu bekommen über die Biologie der Karzinomerkrankung, die Prognose, die Prädiktion des Ansprechens bei endokrin behandelten Patientinnen, die Prädiktion des Ansprechens auf eine neo­adjuvante und adjuvante Therapie sowie die Prädiktion des Ansprechens auf zielgerichtete Behandlungen.   Mit sogenannten biologischen Multigentestungen – in ihrer Aussagekraft gegenüber der klinischen Relevanz der intrinsischen Subgruppen optimiert – sollten zumindest die ersten vier Punkte gut abgebildet werden. Ein kurzes Follow-up von fünf Jahren und weniger sagt so gut wie gar nichts aus über die prognostische und prädiktive Aussagekraft eines Multigenassays. Wir wissen, dass im Langzeitverlauf zum Beispiel mit dem ROR (risk of recurrence), definiert durch den PAM50-Test®, Patientinnen mit einem Low-Risk-Karzinom, die allein endokrin behandelt werden, eine Meta­stasierungsrate nach zehn Jahren von unter 5 % haben. Bei Patientinnen mit einem intermediate ROR steigt die Metastasierungsrate mit einer alleinigen endokrinen Behandlung auf 15 % und in der High-Risk-Gruppe auf 20 % [2]. Insbesondere ist es auch wichtig zu evaluieren, ob die Patientinnen nichtbefallene oder 1–3 befallene Lymphknoten haben. Zum Beispiel steigt die Metastasierungsrate bei Patientinnen mit 1–3 befallenen Lymphknoten bei Luminal-A-Karzinomen auf 11 % nach zehn Jahren und bei Luminal-B-Karzinomen auf 31 % mit einer alleinigen endokrinen Behandlung. Die Anzahl der befallenen Lymphknoten, gerade in der Gruppe der Patientinnen mit 1–3 befallenen Lymphknoten, spielt eine ganz entscheidende Rolle, zusätzlich zu den Multigentestungen. Aus der retrospektiven Analyse der ABCSG-8-Studie sieht man einen deutlichen Überlebensvorteil der Patientinnen mit einem Luminal-A-Karzinom verglichen mit dem Luminal-B-Karzinom bei alleiniger endokriner Therapie. Bei Patientinnen mit einem lobulären Karzinom ist der Vorteil des Aromatasehemmers am größten [3].   In der aktuellen Empfehlung der AGO und auch der American Society of Clinical Oncology 2016 werden die Biomarker-Assays Oncotype DX®, EndoPredict®, PAM50® bzw. Breast Cancer Index® sowie urokinase plasminogen activator plasminogen activator inhibitor type 1 als Biomarker mit klinischer Wertigkeit empfohlen.   Für die Empfehlung zur Chemotherapie gibt es bislang noch keine prädiktiven Studien, die die Wertigkeit der Multigenassays belegen. Dies sieht man auch in der unschlüssigen Abstimmung in St. Gallen 2015 bei der Frage, ob bei Patientinnen mit einem Luminal-B-ähnlichen Karzinom (HER2-neu negativ) auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann bei einem Oncotype DX Intermediate Score: 20 % der Mitglieder des St.-Gallen-Komitees enthielten sich, knapp unter 40 % waren der Meinung, dass man eine Chemotherapie geben sollte, knapp über 40 % meinten, dass man keine Chemotherapie geben sollte.   Aus der Auswertung der SWOG-8814-Studie, in der die Patientinnen entweder in eine endokrine Therapie mit Tamoxifen bei Hormonrezeptor-Positivität oder aber in einen Arm mit einer FAC-Chemotherapie gefolgt von Tamoxifen randomisiert wurden, konnte die retrospektive Analyse mittels dem 21-Gen-Recurrence-Score-Assay® bei Patientinnen mit nodal-positiver Erkrankung zwar einen Benefit der Chemotherapie, insbesondere bei Patientinnen mit einem High-Risk-Karzinom zeigen (Recurrence Score über 31), jedoch war sowohl in der Low- wie Intermediate-Risk-Gruppe nicht klar, ob die Patientinnen einen Vorteil von der Chemotherapie hatten oder nicht. Zwar war der Unterschied der beiden Arme nicht signifikant [4] – hieraus die Abwesenheit eines Behandlungsvorteils abzuleiten wäre jedoch methodisch falsch. Dazu wäre ein Non-Inferiority-Design notwendig gewesen. Die wichtige Frage nach den HER2-neu-positiven Patientinnen in der Kohorte der Hormonrezeptor-positiven Patientinnen aus dieser Studie wurde zunächst nicht beantwortet [5]. Diese Frage wurde letztendlich vom IQWIG in seinem vorläufigen Bericht im November 2015 adressiert: „Biomarker-basierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinom, Tab. 6, Seite 52: Dokumentation der Übermittlung von Unterlagen des Unternehmens Genomic Health aus der SWOG-8814-Studie: Der Hersteller gibt an, dass eine Subgruppenanalyse zu Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-neu negativem Mammakarzinom nicht durchführbar ist, da nur noch 209 der 367 Patientinnen in dieser Subgruppe enthalten wären, auf die nun 62 der 143 Ereignisse des primären Endpunktes krankheitsfreies Überleben und 40 von 102 Ereignissen des sekundären Endpunktes Gesamtüberleben entfallen. Dadurch wird die statistische Power auf unter 30 % reduziert.“ Von einer Vorhersage des „Chemobenefits“ durch den Oncotype DX® kann zumindest auf der Basis dieser Daten nicht gesprochen werden.   Der direkte Vergleich des EPclin-Tests mit dem Recurrence-Score-Test durch Mitch Dowsett anhand der Langzeitanalyse der Tumoren von Patientinnen aus der ATAC-Studie ergab eine exzellente Voraussage des 10-Jahres-Metastasen-Risikos durch den EPclin® bei Patientinnen mit 1–3 befallenen Lymphknoten mit 12 % in der Niedrigrisiko-Terzile, 37 % der Mittelrisiko-Terzile und 49 % in der höchsten Risiko-Terzile. Dagegen überkreuzen sich die Terzilen des Recurrence-Scores zwischen Jahr 5 und 10, sodass die Patientinnen mit der niedrigsten Terzile knapp 30 % Metastasen in zehn Jahren hatten, Patientinnen in der mittleren Terzile mit dem Oncotype DX bei N+ (1-3 LK) 26 % Metastasen und in der höchsten Risiko-Terzile 38 % Metastasen bekamen. Hier kommt es also ganz entscheidend auf die Langzeitwertigkeit eines Risikoscores an. Die Daten zeigen, dass der Oncotype DX® bei nodal-positiven Patientinnen allenfalls mit Vorsicht angewandt werden kann; im Low- und Intermediate-Risk-Bereich scheint es keine strenge Korrelation zwischen Score und Risiko zu geben. Patientinnen mit mäßig erhöhtem Score haben also nicht notwendigerweise ein höheres Metastasen-Risiko als Frauen mit niedrigem Score. Diese Untersuchung von Mitch Dowsett, die aktuell im Journal of the National Cancer Institute veröffentlicht worden ist, war einer der Hauptgründe, warum wir uns in unserem Brustzentrum gemeinsam mit der Fachgruppe Gynäkologie und Geburtshilfe der Helios Kliniken entschieden haben, im Falle eines Multigenassays bei Mammakarzinom-Patientinnen den EPclin einzusetzen.   Adjuvant oder neoadjuvant?   Bei einer klaren Notwendigkeit einer Chemotherapie hat die AGO-Leitlinie 2016 empfohlen, diese neoadjuvant durchzuführen. Damit kann die Wirksamkeit einer Therapie viel besser beurteilt werden und damit kann auch der medizinische Fortschritt deutlich beschleunigt werden. Aus der neoadjuvanten GeparSixto-Studie wurde die Erkenntnis gewonnen, dass bei Patientinnen mit einem hochaggressiven triple-negativen Mammakarzinom die Hinzunahme von Platin nicht nur eine Steigerung der kompletten Remission in der Brust und in den Lymphknoten bedeutet, sondern auch eine signifikante Überlebensverbesserung von 76 % nach drei Jahren auf 86 %.   Die ALTTO-Studie hat gezeigt, dass bei Patientinnen mit HER2-überexprimierendem Mammakarzinom das 4-Jahres-rezidivfreie Überleben (disease free survival; DFS) nach Trastuzumab 86 % und damit dem Lapatinib-haltigen Arm mit 82 % signifikant überlegen war. In den neoadjuvanten Studien neo ALTTO [6] und GeparQuinto [7] war bereits zu sehen, dass die Lapatinib-haltigen Arme dem Trastuzumab-haltigen Arm deutlich unterlegen waren. Insofern hätte man, wenn diese Studien vorher gemacht worden wären, den Lapatinib-Monoarm in der ALTTO-Studie gar nicht erst durchgeführt. Somit hat man etwa 2.000 Patientinnen im Rahmen einer adjuvanten Studie mit einer weniger effektiven Therapie behandelt. Im Kombinationsarm Trastuzumab plus Lapatinib betrug das 4-Jahres-DFS 88 %. Dieses entsprach einer 16%igen relativen Reduktion des Rezidivrisikos verglichen mit dem Standard Trastuzumab und war damit nicht signifikant überlegen. Eine mögliche Erklärung ist, dass „zu viele“ Niedrigrisiko-Patientinnen mit nicht befallenen axillären Lymphknoten randomisiert wurden. Die „Lektion“ aus dieser Studie wurde dann in die Aphinity-Studie übernommen, sodass in dieser adjuvanten Studie mit der doppelten Anti-HER2-Kombination Trastuzumab und Pertuzumab der nodal-negative Arm geschlossen wurde und nur noch nodal-positive Patientinnen aufgenommen wurden.   Auf der anderen Seite hat man den möglichen Vorteil einer dualen Kombination zwischen dem Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor und dem monoklonalen Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab unterschätzt, denn dieser Effekt war insbesondere bei Patientinnen mit einem sogenannten HER2-enriched Karzinom zu sehen [8].   In der Neosphere-Studie wurde ein signifikanter Vorteil der doppelten Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab bei Patientinnen mit HER2-neu-positivem Karzinom gezeigt, die neoadjuvant behandelt wurden. Dies hat zur Zulassung dieser doppelten Kombination in der neoadjuvanten Therapie der Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom geführt und wird auch von der AGO-Leitlinie 2016 mit einem „+“ empfohlen [9].   „Megastudien“ im adjuvanten Ansatz mit über 8.000 Patientinnen dürften in Zukunft vor dem Hintergrund der ALTTO-Studie nur noch schwer realisierbar sein. Viel besser ist es, neoadjuvante Studienkonzepte mit intelligentem Design aufzulegen. Eine ähnliche Situation könnte die Publikation der GeparSepto-Studie in Lancet Oncology Anfang 2016 bewirken. Die randomisierte Phase-III-Studie GeparSepto hat eine signifikante Überlegenheit von nabPaclitaxel gegenüber wöchentlichem Paclitaxel in der neoadjuvanten Therapie bei Mammakarzinom-Patientinnen gezeigt. Die pathohistologische komplette Remissionsrate war in der Gesamtstudie signifikant höher nach nabPaclitaxel [10]. Bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom war die pCR sogar um über 20 % absolut dem klassischen Paclitaxel überlegen. Anhand dieser Daten wurde die neoadjuvante Therapie mit nabPaclitaxel in der AGO-Leitlinie 2016 mit einem „+“ versehen bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom. Anhand solcher Daten werden zunehmend auch Zulassungsanträge bei den Arzneimittelbehörden durchgeführt.   Für Patientinnen mit einem hochaggressiven triple-negativen Mammakarzinom, die adjuvant oder neoadjuvant mit einer Chemotherapie behandelt wurden und Metastasen entwickeln, gibt es zur Zeit mehrere Studien, die die Wertigkeit der T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren untersuchen. Erste Ergebnisse mit Pembrolizumab und Atezolizumab sind vielversprechend. Momentan laufen hier sowohl Studien im neoadjuvanten Ansatz wie auch Studien für Patientinnen mit metastasierter triple-negativer Erkrankung mit PD1- und PD-L1-Inhibitoren.   Fazit   Für Patientinnen mit einer hochaggressiven Erkrankung wie dem HER2-positiven Karzinom sind die Überlebensdaten mittlerweile durch die zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab exzellent. Bei Patientinnen mit einem triple-negativen Karzinom und einer kompletten Remission nach einer Anthra­zyklin-/Taxan- und Platin-haltigen neoadjuvanten Chemotherapie ist das Überleben ebenfalls sehr hoch. Die großen Herausforderungen bleiben die Patientinnen mit einem sogenannten Luminal-B-Karzinom, d. h. Patientinnen, die zwar Hormonrezeptor-positive, HER2-neu-negative Tumoren haben, bei denen aber durch andere Mechanismen die mittelfristige und langfristige Metastasierung nach wie vor sehr hoch ist. Hier könnten eventuell CDK4/ 6-Inhibitoren wie Palbociclib weiterhelfen. Die PALLAS-Studie und die PenolopeB-Studie sind gerade am Anfang ihrer Rekrutierung.           Referenzen Perou CM, Sørlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406(6797): 747–52. Gnant M, Sestak I, Filipits M et al. Identifying clinically relevant prognostic subgroups of postmenopausal women with node-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer treated with endocrine therapy: a combined analysis of ABCSG-8 and ATAC using the PAM50 risk of recurrence score and intrinsic subtype. Ann Oncol 2015; 26(8): 1685–91. Knauer M et al. Survival advantage of Anastrozole compared to Tamoxifen for lobular breast cancer; in der ABCSG8-Study, San Antonio Breast Cancer Symposium, Dezember 2014. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al.; Breast Cancer Intergroup of North America. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11(1): 55–65 Schmidt M, Untch M. Prediction of benefit from chemotherapy in ER-positive/HER2-negative breast cancer--a problem still to be solved. Ann Oncol 2014; 25(3): 754. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al.; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379(9816): 633–40. Untch M, Loibl S, Bischoff J et al.; German Breast Group (GBG); Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie-Breast (AGO-B) Study Group. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(2): 135–44. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT et al. Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 2016; 34(6): 542–9. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): 25–32. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A et al.; German Breast Group (GBG); Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie – Breast (AGO-B) Investigators. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17(3): 345–56.     Copyright:  mauritius images / Science Source / Dr. Cecil H. Fox   Autor:           Prof. Dr. med. Michael Untch, Berlin michael.untch@helios-kliniken.de       aus connexi  6-2016 24. bis 27. Februar 2016 in Berlin 32. Deutscher Krebskongress 2016 Kongressbericht