Kleinzelliges Lungenkarzinom von Niels Reinmuth, Gautingen     Das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) ist ein histologischer Subtyp des Lungenkarzinoms, das bei ungefähr 15 % aller Lungenkarzinom-Patienten diagnostiziert wird und durch einen besonders aggressiven Verlauf charakterisiert ist. Im metastasierten Stadium (extensive disease) führt eine zytotoxische Erstlinientherapie zunächst zu Ansprechraten zwischen 40–70 %. Dennoch kommt es rasch zu einer erneuten Krankheitsprogression, die dann mit erneuter Chemotherapie nur eingeschränkt kontrolliert werden kann (Ansprechrate um 7 %).   Im Gegensatz zum nicht kleinzelligen Lungenkarzinom konnte die Suche nach molekularen Veränderungen oder neuen zytotoxischen Substanzen in den letzten Jahren keine signifikanten Verbesserungen der Prognose beim metastasierten SCLC erreichen, so dass die Prognose im metastasierten Stadium trotz platinhaltiger Kombinationschemotherapie mit einem medianen Überleben von 7–11 Monaten weiterhin sehr schlecht ist. Jüngere Studiendaten deuten nun das therapeutische Potenzial neuer Behandlungsansätze an, die im Folgenden exemplarisch näher beschrieben werden.   Häufige molekulare Alterationen wie p53, RB und Myc wurden beim SCLC beschrieben, wobei sich ein therapeutischer Nutzen bisher nicht ableiten ließ. Seltene Veränderungen wie RET-Mutation, Signalweg-Aktivierung oder FGFR-Amplifikation ließen sich in Fallberichten oder kleinen Studien mit entsprechenden Inhibitoren erfolgreich behandeln. Auch das Konzept einer Verstärkung einer Chemotherapie durch Verhinderung der DNA-Reparatur durch Kombination mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP1)-Inhibitoren wird derzeit in klinischen Studien evaluiert.   Ein anderer gezielter Ansatz stellt der Einsatz eines Antikörpers gegen das Notch-Liganden-Delta-like-Protein 3 (DLL3) dar, das in der Mehrzahl der SCLC-Zellen überexprimiert ist und auf normalem Gewebe nicht gefunden wird. Rovalpituzumab-Tesirin ist ein DLL3-Antikörper, der zur Wirkungsverstärkung mit einem Toxin konjugiert ist. In einer Phase-I-Studie wurden 74 vorbehandelte SCLC-Patienten mit verschiedenen Dosierungen von Rovalpituzumab-Tesirin behandelt und dabei eine Ansprechrate von 25 % sowie bei weiteren 47 % eine Krankheitsstabilisierung erzielt. Patienten mit hoher DLL3-Expression erreichten sogar eine Ansprechrate von 55 % (12/22). Häufige ≥Grad-3-Nebenwirkungen waren seröse Ergussbildungen, Thrombozytopenien und Hautreaktionen. Diese vielversprechenden Signale werden derzeit in klinischen Phase-II/III-Studien weiter untersucht.   Erste Studiendaten deuten das therapeutische­ Potenzial neuer Behandlungs­ansätze an   SCLC-Tumoren weisen eine hohe Mutationslast auf. Daher scheint es naheliegend, Immunmodulatoren auch in dieser Krankheitsentität einzusetzen. Die zusätzliche, phasische Gabe des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab zu einer Erstlinientherapie mit Platin/Etoposid konnte in einer Phase-III-Studie bei insgesamt 954 Patienten mit Extensive-Disease-SCLC zwar das progressionsfreie Überleben (Median: 4,6 vs. 4,4 Monate), nicht aber das Gesamtüberleben (Median: 11,0 vs. 10,9 Monate) verlängern.   Ein anderer Immunmodulator, der PD1-Antikörper Nivolumab, wurde in einer Phase-I/II-Studie, allein oder in Kombination mit Ipilimumab in unterschiedlichen Dosierungen bei insgesamt 216 vorbehandelten SCLC-Patienten untersucht. Die Ansprechraten variierten von 10 % (Nivolumab-Monotherapie) bis 33 % (Nivolumab 1 mg/kg KG plus Ipilimumab 1 mg/kg KG). Bei 16 Patienten lag zum Auswertezeitpunkt die Ansprechdauer über sechs Monate. Die Grad-3/4-Toxizität war insgesamt moderat mit Erhöhungen der Lipase (8 %) und Diarrhoe (5 %) als häufige Nebenwirkungen und zeigte keine neuen Aspekte im Vergleich zu Studiendaten vom nicht kleinzelligen Lungenkarzinom.   Weitere PD1- und PD-L1-Immunmodulatoren werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Immunmodulatoren, Chemotherapie oder Strahlentherapie getestet. Beispielsweise wurde der PD1-Antikörper Pembrolizumab bei 37 PD-L1-positiven, vorbehandelten SCLC-Tumoren in einer Phase-IB-Studie eingesetzt. Die Ansprechrate lag bei 29 % mit einer medianen Dauer von 29 Wochen. Die Verträglichkeit war gut ohne therapiebezogene Therapieunterbrechungen.     Ausblick   Die beschriebenen Therapieansätze werden derzeit in multizentrischen Phase-II- und -III-Studien weiterentwickelt. Im Vergleich zu der Standard-Zweitlinientherapie scheinen die oben beschriebenen Ansprechraten deutlich besser zu sein, wobei die Patientenzahl in den Phase-I/II-Studien jeweils noch sehr klein war. Auch wenn klare Aussagen derzeit noch nicht ableitbar sind, so besteht doch eine durchaus berechtigte Hoffnung, dass sich insgesamt endlich auch beim SCLC therapeutische Weiterentwicklungen andeuten.           Cogitatio A. Welche Aussage zur DLL-3-Expression ist richtig?   Die DLL-3-Expression kann nur selten bei kleinzelligen Lungenkarzinomzellen nachgewiesen werden.   Die DLL-3-Expression findet sich insbesondere auf normalen Alveolarzellen.   Die DLL-3-Expression kann möglicherweise therapeutisch genutzt werden.   Die DLL-3-Expression kann derzeit nicht sicher immunhistochemisch untersucht werden.   B. Der Einsatz von Immunmodulatoren beim kleinzelligen Lungenkarzinom ... ... stellt bereits eine zugelassene Therapieoption bei vorbehandelten Patienten dar. ... scheint insbesondere nur in Kombinationstherapien aussichtsreich zu sein. ... ist in der Wirkung unabhängig von der PD-L1-Expression auf Tumorzellen. ... wird in klinischen Studien evaluiert; klare Aussagen sind derzeit nicht möglich.   Die Lösung finden Sie in unserer Gesamtausgabe auf Seite 60.       Referenzen Cheng S, Evans WK, Stys-Norman D, Shepherd FA. Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2007; 2(4): 348–54. Rudin CM, Pietanza MC, Bauer TM et al. Safety and efficacy of single-agent rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), a delta-like protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) in recurrent or refractory small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA8505). Reck M, Luft A, Szczesna A et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016 Jul 25. pii: JCO676601. [Epub ahead of print]. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 883–95. Ott PA, Elez-Fernandez ME, Hiret S et al. Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl; abstr 7502).   Bild Copyright: Brain light / Alamy Stock Foto     Autor:           Priv.-Doz. Dr. med. Niels Reinmuth n.reinmuth@asklepios.com           aus connexi  4-2017 Hämatologie, Onkologie 2017 DGHO 2016, ACUTE LEUKEMIAS XVI 2017 Kongressberichte