Push in der Heilungsforschung, PrEP mit vielen Fragen, HCV-Therapie im Praxisalltag Interview mit Herrn Dr. med. Hans Jäger     Prävention mit der inzwischen auch in Deutschland zugelassenen Präexpositionsprophylaxe (PrEP) und Cure-Forschung bleiben angesichts nach wie vor bestehender Probleme bei der Therapie brisante Themen von HIV-Fachtagungen wie der Münchner AIDS- und Hepatitis-Werkstatt. Das Arbeitstreffen fand in diesem Jahr, traditionell nach der CROI im Februar und mit Blick auf die EASL-Konferenz im April, am 24. und 25. März statt. Über die aktuellen Herausforderungen der HIV/HCV-Medizin sprach connexi mit Dr. Hans Jäger, München, neben Priv.-Doz. Christian Hoffmann, Hamburg, einer der langjährigen Kongressleiter.     Im Fachgebiet HIV/HCV sind in jüngster Vergangenheit wieder einige bemerkenswerte Fortschritte zu verzeichnen, die selbstverständlich im Programm der diesjährigen Münchner AIDS- und Hepatitis-Werkstatt aufgegriffen wurden. Worüber­ wird aktuell diskutiert? Die Tagung 2017 hatte drei wichtige Schwerpunkte: Erstens gab es mehrere Veranstaltungen zur Heilungsforschung. In Bezug auf Cure haben sich im letzten Jahr ganz unerwartet neue Entwicklungen ergeben, die sowohl im medizinischen als auch im psychologischen mindset wesentlich zum weiteren Fortschritt beitragen werden. Der zweite Schwerpunkt war die Prävention. Die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) ist nach wie vor mit sehr vielen Fragen verbunden. Eine der grundlegenden Fragen ist z. B., was kann man zusätzlich zur Verhaltensprävention mit der PrEP, bei der einem gesunden Menschen ein Medikament verordnet wird, im Niedrig-Prävalenzland Deutschland erreichen. Außerdem waren Infektionserkrankungen bei Flüchtlingen und Frauen ein großes Thema dieser Tagung. Selbstverständlich schaute die Werkstatt auch dieses Mal wieder über den Tellerrand, z. B. für die weiterhin zunehmenden STIs und den aktuellen Hepatitis A-Ausbruch bei MSM in Berlin.   Was gibt es Neues aus der HIV-Heilungsforschung? Nach ca. zwei Jahren Pause, in denen nicht so viel über Fortschritte der Heilungsforschung zu hören war, wurde jetzt ein großer Schritt nach vorn gemacht. Im Oktober 2016 publizierte Science eine Arbeit, die für Aufsehen sorgte. Unter Federführung von Wissenschaftlern der Emory University School of Medicine in Atlanta und des National Institutes of Health (NIH) in Bethesda wurde in den USA eine Studie mit Rhesusaffen durchgeführt. Sie haben ein ähnliches Immunsystem wie Menschen und sind deswegen als Forschungsobjekte sehr gut geeignet. Die Tiere wurden mit Immundefizienzviren infiziert und mit antiretroviralen Medikamenten behandelt. Dann hat man die Gruppe geteilt. Der einen Hälfte hat man zusätzlich einen bereits zur Behandlung von inflammatorischen Darm­infektionen zugelassenen spezifischen Antikörper gegeben. Im Blut und im Darmgewebe der Affen konnten nach 32 Wochen nahezu keine Viren mehr nachgewiesen werden, sie hatten hinterher über viele Monate ihren Virus unter Kontrolle, und zwar ohne jegliches Medikament. Die für die Immunabwehr wichtigen CD4+-T-Zellen waren hingegen nach Ablauf der Therapie in ausreichender Menge in diesen Geweben vorhanden, was auf ein stabilisiertes Immunsystem schließen lässt. Man kann von einer funktionellen Heilung sprechen. Das hat der Cure-Forschung einen deutlichen Push gegeben. Seit Mitte des letzten Jahres läuft in den USA eine erste Studie mit dem gleichen Medikament, wie es bei den Affen angewendet wurde, bei HIV-Patienten. Es soll geprüft werden, ob eine Kombination der ART mit Vedolizumab, dem humanisierten monoklonalen Antikörper aus der Gruppe der Integrin-Antagonisten, der zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn zugelassen ist und in dem Affenmodell eingesetzt wurde, bei Menschen die gleiche Wirkung zeigt. Es ist zwar teuer, jedoch wäre das in diesem Zusammenhang nicht relevant, weil man, wenn es klappt, viel Geld einsparen könnte. Wir sind jetzt gespannt, was beim NIH der erste Einsatz dieses Medikaments bei chronisch infizierten HIV-Patienten bewirkt, ob der Durchbruch für die künftige Behandlung von HIV-Patienten gelingt. Wir erwarten im Laufe dieses Jahres erste Ergebnisse.   Was weiß man über den Wirkmechanismus? Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht ganz klar, das wird auch in der Diskussion der Originalarbeit deutlich. Wir wissen aber schon lange, dass der Darm bzw. der Gastrointestinaltrakt für die Pathogenese der HIV-Infektion eine große Rolle spielt. HI-Viren vermehren sich insbesondere in den CD4+-T-Zellen in der Darmschleimhaut und etablieren eine chronische Infektion. Der Integrin-Antikörper Vedolizumab (Entyvio) blockt Alpha-4-Beta7-Integrin und verhindert so das Einwandern der Immunzellen in die Darmschleimhaut. Eine weitere Ausbreitung der Viren wird damit offenbar verhindert. So stellt man es sich vor.   Ist also die Heilung jetzt, nachdem man ja längere Zeit damit zufrieden war, wenn die Patienten dauerhaft unter der Nachweisgrenze blieben, wieder in greifbare Nähe gerückt? Die Frage, „Brauchen wir die Heilung“ stellt sich tatsächlich, weil viele Patienten mit einer Tablette am Tag, die sie gut vertragen, optimal eingestellt sind und so auch auf längere Zeit erfolgreich behandelt werden können. Aber als Forscher steht man immer vor der Herausforderung, das nächste Ziel zu erreichen. Deswegen ist es überhaupt keine Frage, dass wir weitere Forschung mit dem Ziel Heilung brauchen. Die Frage ist aber, welchen Preis können wir unseren Patienten zumuten, nicht finanziell, sondern mit welcher Belastung müssten sie leben, um von dieser einen Tablette am Tag befreit zu sein. Viele meiner Patienten sind bereit, man kann fast sagen, in heroische Versuche zu gehen, um dazu beizutragen, dass diese Krankheit heilbar wird. Es ist aber auch unsere Aufgabe und unsere Verantwortung den Patienten gegenüber zu sagen, wir möchten sie nicht mit einer Knochenmarkstransplantation oder ähnlichen belastenden Maßnahmen behandeln, weil die Nutzen-Risiko-Relation nicht stimmen würde, wenn sie mit einer Tablette die Krankheit beherrschen können. Aber wenn sie durch drei oder vier Infusionen mit einem bereits zugelassenen Medikament, das in Deutschland schon ca. 5.000 Patienten wegen einer anderen Indikation bekommen und es offenbar vertragen, geheilt werden könnten, dann wäre das natürlich genial. Und zudem sehr praktisch, denn einerseits ist die Verträglichkeit bereits dokumentiert, und andererseits müsste das Medikament nicht alle Prüfphasen absolvieren, die eine neue Substanz in der Regel durchläuft.   Noch einmal zurück zur PrEP. Der als Berliner Patient bekannt gewordene Mann nimmt jetzt präventiv diese Pille? Schreibt er damit seine Geschichte als „Beispiel-Patient“ fort? Ja, das ist die Verbindung zwischen Heilung und Prävention. Der Berliner Patient ist einer der ganz wenigen, die geheilt worden sind und es jetzt seit vielen Jahren ist. Um zu verhindern, dass er noch einmal eine HIV-Infektion bekommt, denn Heilung heißt ja noch nicht Schutz vor Neuinfektion, nimmt er jetzt eine PrEP. Das ist in Deutschland zurzeit eines der am intensivsten diskutierten Themen der HIV-Medizin: Macht es Sinn, für wen macht es Sinn, warum werden die Kosten nicht übernommen usw. Wir wissen aus wissenschaftlichen Studien der letzten zwei, drei Jahre, dass die Therapie als Prävention sehr effektiv ist. Wahrscheinlich muss man die Tablette jeden Tag nehmen, nicht nur anlassbezogen. Aber ein Problem ist, die Patienten sind nicht in der Lage, das regelmäßig einzunehmende Medikament ohne Weiteres aus der eigenen Tasche zu bezahlen. Wir brauchen dazu neue Studien, die den Nutzen eindeutig belegen. In Deutschland läuft derzeit gerade eine große Studie dazu. Und es gibt noch die zweite Möglichkeit, über sogenannte Buyers Clubs zu günstigem Preis an eine PrEP heranzukommen. Organisationen aus England beziehen das Medikament, das in Fernost hergestellt wird, und können es dann für unter 100 Euro im Monat anbieten. Das ist eine Alternative, die man sich als Patient leisten kann, die wohl auch viele nutzen würden. Es deckt jedoch bei Weitem nicht die ganze Prävention ab, und wir sollten auch nicht glauben, dass damit das Präventionsthema gelöst sei. Kondome sind weiter wichtig, Verhalten ist weiter wichtig, Tests, alle diese Dinge sind wichtig. Auch weil es Menschen gibt, die sich gar nicht zu einer Risikogruppe zählen, deshalb nicht zum Arzt kommen und für die sich die PrEP-Frage gar nicht stellt, weil sie nicht offen umgehen mit ihrem Schwulsein. Auch ihnen muss geholfen werden. Gerade die Menschen, die es für sich selbst nicht so sehen, dass sie gefährdet sind, sind höhergradig gefährdet als Menschen, die offen dazu stehen. Das wissen wir aus vielen Studien.   Kein Mediziner spricht gern über Geld, aber an das Wirtschaftlichkeitsgebot müssen sich alle halten. Auf dem Kongress wurde u. a., vor allem in Zusammenhang mit der HCV-Therapie, die Frage gestellt, verordnen wir jetzt nach Regresssystem? Wie sehen Sie das? Wonach sollen sich Ärzte richten? Mehr als noch vor ein oder zwei Jahren kommt jetzt zunehmend die Generika-Frage auch im HIV-Bereich auf uns zu. Vor ein paar Jahren hatten wir Generika von Medikamenten, die alt waren und kaum noch verordnet wurden. Heute betrifft es immer mehr Medikamente, die wir tatsächlich verordnen. Seit die Generika der neuen Generation zur Verfügung stehen, vertreten jedoch einige Verordner den Standpunkt, „wir haben von der forschenden Industrie so viele Vorteile gehabt, wir verordnen keine Generika.“ Das halte ich für falsch. Ich glaube, wenn die Patienten mit vergleichbaren Medikamenten genauso gut behandelt werden können wie mit den Originalpräparaten, generisch aber deutlich preiswerter sind, müssen und sollten wir Generika verordnen. Außer der Patient verträgt ein Medikament nicht, dann muss man zum Originalpräparat zurückgehen. Der größere Bereich, in dem wegen der Preise von innovativen Substanzen bei den Ärzten eine gewisse Unsicherheit herrschte, ist die Indikation Hepatitis C. Hier gibt es in der Tat ein paar offene Fragen. Das betrifft z. B. die mangelnde Transparenz bei Rabattverträgen, fehlende Möglichkeiten Preise zu vergleichen usw. Inzwischen gibt es etwas mehr Transparenz, und einige Krankenkassen mit Rabattverträgen teilen mittlerweile sogenannte Nettopreise mit, die der Arzt vergleichen kann. Ich denke aber, dass das Thema insgesamt zu angstbesetzt diskutiert wird, wofür es eigentlich keinen Grund gibt. Es gilt nach wie vor: Wir müssen medizinisch richtig, das heißt im Rahmen der Leitlinien verordnen. Wir können die Preise vergleichen, die in der Lauer-Taxe zur Verfügung stehen. Wenn man sich danach richtet, ist man auf der sicheren Seite. Inzwischen gibt es auch Hepatitis C-Medikamente, die im Preis deutlich unter dem liegen, was wir bisher hatten. Es beginnt jetzt langsam ein Preiswettbewerb, der regulierend wirkt. Letzter Punkt. Die Krankenkassen hatten im letzten Jahr eine Milliarde für die Behandlung der Hepatitis „auf die Seite gelegt“. Diese Summe ist nicht ausgeschöpft worden, und das Geld wird auch in diesem Jahr nicht ausgegeben werden. Im Augenblick ist das Problem der Hepatitis-Behandler gar nicht so sehr der Preis, sondern eher die Patientenzahlen. Wir haben nicht mehr so viele Patienten im HCV-Bereich wie noch vor anderthalb oder zwei Jahren. Alle Arbeitsgruppen, mit denen wir gesprochen haben, bestätigen einen deutlichen Rückgang der Patientenzahlen. Wir haben einen „Berg“ von HCV-Patienten „wegbehandelt“, die sind geheilt und denen geht es gut, das ist ein Riesenfortschritt. Die Frage für die Experten ist natürlich die nach der Dunkelziffer von nicht diagnostizierten Hepatitis-Patienten. Diese Frage können wir momentan nicht beantworten. Sind es 50.000 oder 100.000, die noch zu behandeln sind? Ich glaube, es gibt einige Indikatoren, die zeigen, dass es nicht mehr viele Patienten sind. Jetzt müssen wir überlegen, ob es eine gemeinsame Anstrengung der Pharmafirmen braucht, um in Form von aktivem Aufsuchverhalten mehr Pa­tienten früher zu diagnostizieren. Offenbar reicht es nicht aus zu fragen, ob man eine Drogenanamnese hat oder zu untersuchen, ob jemand erhöhte GOT-Werte hat. Diese Wege sind alle abgeklappert, das hat nicht viel gebracht. Vielleicht wäre es sinnvoll, ein größeres Projekt zu starten in Praxen, die nicht spezifisch in diesem Bereich arbeiten, in dem eine halbe Million Menschen getestet werden könnten. Das müsste im Rahmen eines Forschungsprojektes geschehen, auch damit es honoriert werden kann, um dann zu sehen, wie ist die tatsächliche HCV-Prävalenz. Dann könnten wir eine Aussage machen, wie hoch die Dunkelziffer ist. Es wird deutlich zu wenig getestet. Die Frage ist, wie bekommen wir den niedergelassenen Arzt, der nicht im speziellen Bereich Infektionen tätig ist, dazu zu testen. Da braucht es eine Art DMP, das die Testung für den Arzt attraktiv macht.   Herr Dr. Jäger, vielen Dank für das Gespräch.   Die Fragen stellte Elke Klug             aus connexi  5-2017 AIDS und Hepatitis Münchner AIDS und Hepatitis Werkstatt 2017 Deutsch-Österreichischer AIDS-Kongress 2017 in Salzburg Kongressberichte       Titelbild Copyright Alexey Kashpersky, Ukraine Gestaltung: Jens Vogelsang, Aachen