Serum-Uromodulin und kardiovaskuläres Risiko von Marcus E. Kleber, Mannheim     Igor Tamm und Frank Horsfall isolierten 1950 bei ihrer Suche nach potenziellen Inhibitoren der viralen Hämagglutination aus dem Urin gesunder Personen ein Mucoprotein, welches nach seinen Entdeckern benannt wurde [1]. Das Tamm-Horsfall-Protein bildet im Urin durch Polymerisierung bandförmige Strukturen von ca. 1.500–4.000 nm Länge aus, welche sich zu größeren Netzwerken zusammenlagern [2]. Mit einer Tagesproduktion von ca. 50–100 mg stellt es das mengenmäßig häufigste Protein im menschlichen Urin dar [3]. In der 1980er-Jahren beschrieben Muchmore und Decker ein Glykoprotein im Urin schwangerer Frauen, welches in vitro eine immunsuppressive Wirkung zeigte, und nannten es Uromodulin [4]. Pennica et al. konnten wenig später durch Klonierung der Uromodulin-cDNA zeigen, dass es sich beim Uromodulin und dem Tamm-Horsfall-Protein um ein und dasselbe Protein handelt [5].     Lokalisation und Funktion   Uromodulin wird ausschließlich von Epithelzellen des dicken, aufsteigenden Asts (thick ascending limb, TAL) der Henleschen Schleife synthetisiert, von denen es in das Lumen des Nierentubulus und in weit geringerer Menge auch ins Blut abgegeben wird. Das Protein bindet dabei zunächst mit Hilfe eines Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers an die apikale Membran der TAL-Zellen und wird durch eine proteolytische Spaltung in das Lumen freigesetzt. Die biologische Funktion von Uromodulin konnte bislang noch nicht vollständig geklärt werden. Neben protektiven Wirkungen wie Schutz vor Harnwegsinfekten und vor der Bildung von Nierensteinen scheint es weitere immunmodulatorische Effekte zu haben und auch an der Regulation des Wasser-Elektrolyt-Haushalts beteiligt zu sein.   Die Uromodulinsekretion korreliert positiv mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und ist reduziert bei einer Reihe unterschiedlicher Nierenerkrankungen, was als zuverlässiges Zeichen für eine Schädigung der TAL-Zellen gilt.     Klinische Bedeutung   Mutationen im Gen für Uromodulin (UMOD) sind die Ursache für die autosomal dominante Form der medullären zystischen Nierenerkrankung Typ 2 (MCKD2) und die familiäre juvenile hyperurikämische Nephropathie (FJHN) [6]. Leitsymptome beider Krankheiten sind Hyperurikämie, medulläre Zysten, interstitielle Nephritis und progressive Niereninsuffizienz. Es finden sich ungleichmäßige Uromodulinablagerungen im Cytoplasma entlang des TAL. Die entsprechenden Mutationen führen in der Regel zu einer falschen Proteinfaltung und längerer Retention im endoplasmatischen Retikulum, wodurch die Uromodulinsekretion stark vermindert ist. Diese Retention innerhalb der TAL-Zellen führt zur Zellschädigung und Nekrose, gefolgt von Fibrose und dem Einwandern von inflammatorischen Zellen.   Andererseits haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in den letzten Jahren häufige genetische Varianten im UMOD-Gen identifiziert, welche mit höheren Konzentrationen an Uromodulin, gleichzeitig aber auch mit einem höheren Risiko für chronische Nierenerkrankung und Bluthochdruck assoziiert sind. So war das häufigere Allel des Polymorphismus rs12917707, welches mit höheren Uromodulinkonzentrationen einhergeht, mit einem um 20 % erhöhten Risiko für chronische Nierenerkrankung assoziiert und eine weitere Variante, welche mit rs12917707 in perfektem Linkage steht, war mit höherem Blutdruck und einem höheren Risiko für einen Hypertonus assoziiert [7–9]. Eine genetisch bedingte erhöhte Sekretion von Uromodulin könnte durch eine erhöhte Expression des Gens, schnellerem intrazellulären Proteinsorting oder schnellerer proteolytischer Freisetzung von der Plasmamembran beruhen.     Uromodulin und kardiovaskuläres Risiko   Niedrige Uromodulinkonzentrationen, gemessen im Urin oder im Serum, wurden in einer Reihe von Beobachtungsstudien mit einem erhöhten Risiko für Herzkreislauferkrankungen und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung gebracht [10–12]. Bei Auswertungen der Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC)-Studie zeigte sich ein starker Anstieg der kardiovaskulären Mortalität bei niedrigen Konzentrationen an Serum-Uromodulin (S-UMOD) (Abbildung 1).       Abbildung 1: Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Mortalität (in Fälle pro 1.000 Personenjahren, Linie) und der Serumuromodulinkonzentration (Säulen) in der LURIC-Studie.     Die höchste Inzidenz wiesen Studienteilnehmer mit einer S-UMOD-Konzentration unter 50 ng/ml auf (44,2 pro 1.000 Personenjahre), die niedrigste zeigte sich bei Studienteilnehmern mit einer Konzentration von 250–300 ng/ml (6,55 pro 1.000 Personenjahre). Bei den Teilnehmern mit den höchsten S-UMOD-Werten zeigte sich wieder ein leichter Anstieg der kardiovaskulären Mortalität. Solche extrem hohen S-UMOD-Werte weisen auf eine genetische Veranlagung hin und entsprechende Polymorphismen waren, wie bereits oben beschrieben, auch mit einem erhöhten Risiko für Hypertonus und chronische Nierenerkrankung in Verbindung gebracht worden. In Abbildung 2 ist zu sehen, dass die meisten LURIC-Teilnehmer mit den extrem hohen S-UMOD-Werten in der Tat alle homozygot sind für das Risikoallel des rs12917707-Polymorphismus. Die Assoziation zur kardiovaskulären Mortalität blieb stabil auch nach Adjustierung für andere kardiovaskuläre Risikofaktoren inklusive der eGFR.         Abbildung 2: Konzentration von Serum-Uromodulin in LURIC nach rs12917707 Genotyp. Die Mittelwerte in den einzelnen Genotypgruppen sind angegeben.       Die genauen Gründe für diese Risikoerhöhung trotz hoher S-UMOD-Werte müssen noch ermittelt werden. In Tierexperimenten konnte allerdings gezeigt werden, dass Uromodulin die Aktivität des ROMK2-Kanals steigern kann [13]. Der ROMK-Ionenkanal bildet eine funktionelle Einheit mit dem ebenfalls in der apikalen Membran der TAL-Zellen lokalisierten Na-K-Cl-Cotransporter (NKCC2) und spielt so eine wichtige Rolle für die NaCl-Resorption. Erhöhte S-UMOD-Konzentrationen könnten so mit einer erhöhten Salzresorption einhergehen.     Fazit   Mit S-UMOD steht ein Biomarker zur Verfügung, der seit kurzem mittels ELISA-Tests unproblematisch im Blut der Patienten bestimmt werden kann und einen auch von der eGFR unabhängigen Risikomarker für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität darstellt. Niedrige S-UMOD-Werte gehen mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko einher, allerdings könnte auch stark erhöhtes S-UMOD mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert sein.         Referenzen: Tamm I, Horsfall FL, Jr. Characterization and separation of an inhibitor of viral hemagglutination present in urine. Proc Soc Exp Biol Med 1950; 74(1): 106–8. Jovine L, Qi H, Williams Z et al. The ZP domain is a conserved module for polymerization of extracellular proteins. Nat Cell Biol 2002; 4(6): 457–61. Grant AM, Neuberger A. The development of a radioimmunoassay for the measurement of urinary Tamm-Horsfall glycoprotein in the presence of sodium dodecyl sulphate. Clin Sci 1973; 44(2): 163–79. Muchmore AV, Decker JM. Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women. Science 1985; 229(4712): 479–81. Pennica D, Kohr WJ, Kuang WJ et al. Identification of human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycoprotein. Science 1987; 236(4797): 83–8. Scolari F, Caridi G, Rampoldi L et al. Uromodulin storage diseases: clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney Dis 2004; 44(6): 987–99. Köttgen A, Glazer NL, Dehghan A et al. Multiple loci associated with indices of renal function and chronic kidney disease. Nat Genet 2009; 41(6): 712–7. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA et al. New loci associated with kidney function and chronic kidney disease. Nat Genet 2010; 42(5): 376–84. Padmanabhan S, Melander O, Johnson T et al. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet 2010; 6(10): e1001177. Garimella PS, Biggs ML, Katz R et al. Urinary uromodulin, kidney function, and cardiovascular disease in elderly adults. Kidney Int 2015; 88(5): 1126–34. Delgado GE, Kleber ME, Scharnagl H et al. Serum uromodulin and mortality risk in patients undergoing coronary angiography. J Am Soc Nephrol 2017; 28(7): 2201–10. Leiherer A, Muendlein A, Saely CH et al. Serum uromodulin is a predictive biomarker for cardiovascular events and overall mortality in coronary patients. Int J Cardiol 2017 15; 231: 6–12. Renigunta A, Renigunta V, Saritas T et al. Tamm-Horsfall glycoprotein interacts with renal outer medullary potassium channel ROMK2 and regulates its function. J Biol Chem 2011; 286(3): 2224–35.   Copyright:  Science Photo Library / Ackermann, Dr. Hans / Visual Unlimited     Autor:           Dr. med. Marcus E. Kleber marcus.kleber@medma.uni-heidelberg.de                   aus connexi  2-2018 Biomarker der kardiorenalen Achse Kongressbericht vom Symposium Biomarker der kardiorenalen Achse 2018, Würzburg         Titelbild Copyright:  iStock® hywards, Shutterstock® piotr_pabijan Gestaltung: Jens Vogelsang, Aachen