ZYSTENNIEREN Selektionsstrategien für Tolvaptan bei ADPKD  von Vera Christine Wulfmeyer, Hannover   Die weltweit vierthäufigste Ursache für ein dialysepflichtiges terminales Nierenversagen stellt die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) dar (Prävalenz 1:400 bis 1:1.000) [1, 2]. Die Hauptmanifestation der ADPKD umfasst die zystische Degeneration der Nieren. Neben einer Evaluation zur Selektion für eine Therapie mit Tolvaptan sollte allen von einer ADPKD betroffenen Patienten eine Reihe von Basismaßnahmen zur Progressionshemmung zukommen [3]. In Deutschland ist Tolvaptan bis heute die einzig zugelassene Substanz (ab 18 Jahren) zur spezifischen Behandlung der ADPKD.Tolvaptan: Wirkmechanismus und ZulassungTolvaptan, ein Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist, war bereits in deutlich geringerer Dosierung zur Behandlung des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) zugelassen. Die – im Falle der ADPKD – unerwünschte Wirkung umfasst eine deutliche Aquarese (5,93±1,79 l/Tag bei ADPKD-typischer Dosierung) über eine Hemmung des Aquaporin-2-Einbaus in die Sammelrohrzellen der Niere [4]. Erwünscht ist die Reduktion der Konzentration des cyclischen Adenosinmonophosphats (cAMP) im Gewebe, die in der Folge eine Reduktion der Zystogenese im Nierengewebe und damit einhergehend eine Verlangsamung des Abfalls der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit sich bringt [5]. Im Jahr 2015 erfolgte die Zulassung von Tolvaptan durch die europäische Arzneimittelkommission zur Behandlung der ADPKD im Sinne einer Progressionshemmung bei „rapider Progredienz“ [6].Rapide ProgredienzDie Entscheidung für eine Therapie mit Tolvaptan wird auf Grund der fehlenden Definition der „rapiden Progredienz“ massiv verkompliziert. Im europäischen Expertenkonsensus sollte dabei das Erreichen einer Dialysepflichtigkeit im jungen Lebensalter ausschlaggebend sein [7]. Es existieren zahlreiche, von verschiedenen Expertengremien entwickelte Algorithmen, die versuchen Patienten mit rapider Progredienz zu identifizieren [8]. Die exakte Anwendung dieser Algorithmen in einer Population führt allerdings zu einer großen Diskrepanz in der Einschätzung des Vorliegens einer rapiden Progredienz.SelektionsstrategienNeben den spezifischen Überlegungen zur Selektion von Patienten müssen auch relative und absolute Kontraindikationen bedacht werden wie eine Obstruktion im Harnabfluss, fehlendes Durstgefühl, ein unzureichender Zugang zu Flüssigkeit und eine Schwangerschaft. Neben der Identifizierung von Patienten mit rapidem Verlauf, ist es ebenso wichtig, Patienten mit langsamem Verlauf zu detektieren, um die nebenwirkungsreiche Therapie mit Tolvaptan nicht unnötig zu beginnen. Dies trifft im Besonderen auf Patienten jenseits eines Alters von 55 Jahren zu [9].  Schritt 1: Diagnosesicherung der ADPKDAm Beginn der Selektion steht die Diagnosesicherung der ADPKD, d. h. die Abgrenzung von einer möglicherweise vorliegenden anderen Form der zystischen Nierendegeneration. Im Regelfall gelingt dies über die Familienanamnese und ein bilaterales ADPKD-typisches homogenes Zystenbild in der Bildgebung (Abbildung 1) mit einer dazu passenden Nierenfunktion [10]. Bei Diskrepanzen in den genannten Kriterien kann zur Diagnose­sicherung auf eine humangenetische Untersuchung zurückgegriffen werden.       Abbildung 1: T2-gewichtete frontale MR-Sequenz einer 23-jährigen Patientin mit erhaltener Nierenfunktion und Mayo-Klasse 1D. Die Nieren sind orange umrandet (a). T2-gewichtete frontale MR-Sequenz einer 53-jährigen Patientin mit chronischer Niereninsuffizienz. Die Körperhöhen der Patienten A und B unterscheiden sich nur unwesentlich, genauso wie das Körperhöhen normalisierte Nierenvolumen. Patientin B wid auf Grund ihres fortgeschrittenen Alters als Mayo-Klasse 1B klassifiziert. Die Nieren sind grün umrandet (b). Exemplarische Auftragung der in a, b und d gezeigten Patienten (c). T2-gewichtete frontale MR-Sequenz einer 45-jährigen Patientin mit Mayo-Klasse 1C. Die Nieren sind gelb umrandet (d).  Schritt 2: Einschätzung der ProgredienzNierenvolumen Im Jahr 2012 wurde anhand einer prospektiven ADPKD-Kohorte über einen Zeitraum von acht Jahren erstmalig der Zusammenhang zwischen einer Zunahme des Nierenvolumens sowie einer Abnahme der Nierenfunktion nachgewiesen [11]. Für die Auswahl von Patienten vor Studieneinschluss wurde im Jahr 2015 die Mayo-Klassifikation für homogene Zystenverteilungen publiziert [12]. Die Klassifikation weist einem auf das Alter und die Körperhöhe normalisierten Nierenvolumen einen zukünftigen Nierenfunktionsverlust zu. Die Mayo-Klassen 1C bis 1E sprechen für eine rapide Progredienz. Das Nierenvolumen kann mittels ellipsoider Volumetrie durch eine Schnittbildgebung (MRT oder CT) aus bestenfalls drei Ebenen ermittelt werden. Die maximalen Durchmesser der Nieren in Frontal-, Transversal- und Sagittalebene werden hierzu unter Ausschluss einzelner exophytischer Zysten vermessen und die Werte in entsprechende Rechner eingegeben [13, 14]. Unter Ergänzung der Körperhöhe und des Alters werden die Nierenvolumina sowie die Mayo-Klasse ermittelt und zusätzlich grafisch ausgegeben (Abbildung 1c).Die vollkommen schnittbildgebungsabhängige Empfehlung des US-amerikanischen Expertenkonsensus sieht eine Therapie mit Tolvaptan bei Patienten mit Mayo-Klasse 1C bis 1E in einem Alter von 18–55 Jahren sowie einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) >25 ml/min/1,73 m² vor [10]. In den europäischen Empfehlungen der ERA-EDTA-Experten findet sich die Mayo-Klasse ebenfalls als zentrales Element wieder. Allerdings gehen eine Reihe weiterer Parameter in die Evaluation der Patienten ein [7, 15].Sonografisch ermittelte Nierenlänge Die sonografisch ermittelte Nierenlänge (Grenzwert zur Vorhersage einer rapiden Progredienz >16,5 cm) konnte das Voranschreiten einer Niereninsuffizienz ebenso gut vorhersagen wie ein durch Schnittbildgebung ermitteltes Nierenvolumen. Allerdings sollte die Nierenlänge zum Erreichen einer guten Spezifität und Sensitivität nur bei Patienten <45 Jahre Anwendung finden [16].Historischer Nierenfunktionsverlust Unter Berücksichtigung von Komorbiditäten ist der historische Nierenfunktionsverlust bei bereits bestehender Niereninsuffizienz ein valider Parameter. Die europäischen Experten schlagen seit diesem Jahr einen GFR-Verlust von ≥3,5 ml/Jahr über einen Zeitraum von mindestens vier  Jahren basierend auf mindestens fünf Serumkreatininmesswerten vor [15]. Auch Patienten mit einer Mayo-Klasse 1A oder 1B, bei denen anhand der Schnittbildgebung nicht von einer rapiden Progredienz ausgegangen wird, können einen relevanten ADPKD-bezogenen Nierenfunktionsverlust aufweisen. In einer Population mit Schnittbildgebung (n=61) trat diese Konstellation bei neun Patienten auf [8].Evaluation bei (noch) normaler GFR?Die europäischen Evaluationsempfehlungen sehen keine weitere Evaluation von Patienten vor, die für ihr Lebensalter eine „zu gute“ Nierenfunktion aufweisen, da davon ausgegangen wird, dass diese Patienten keine Dialysepflichtigkeit erreichen werden [7]. Gerade bei jungen Patienten kann bei erhaltener oder hyperfiltrativer GFR in dieser Konstellation bereits ein weit fortgeschrittenes Zystenleiden vorliegen. Bei jungen Patienten sollte daher zur Evaluation einer rapiden Progredienz eine Schnittbildgebung erfolgen (Abbildung 1a).Schlechte Ausgangsnierenfunktion als Ausschlusskriterium?Auch die niedrigste GFR, bei der noch eine Therapie mit Tolvaptan empfohlen werden sollte, ist Gegenstand der Diskussion. In den Zulassungsstudien zeigte sich bei niedriger Ausgangs-GFR eine deutliche Reduktion der Effektstärke. Bei einer GFR von 60 ml/min/1,73 m² zu Therapiebeginn mit Tolvaptan ergab sich eine kalkulierte Verzögerung des Eintritts bis zur Nierenersatztherapie um 4,4 bis 6,8 Jahre, bei einer GFR von 30 ml/min/1,73 m² nur noch um 1,5–2,3 Jahre [10]. Ein rechtzeitiger Therapiebeginn ist daher für eine optimale Effektstärke essenziell. Allerdings zeigen aktuelle Analysen auch noch bei sehr spätem Beginn einer Tolvaptantherapie (bis minimal 15 ml/min/1,73 m²) eine Verzögerung des GFR-Verlustes von immerhin 1,8 ml/min/Jahr im Vergleich zu Placebo [17].PROPKD-Score Wenn eine humangenetische Untersuchung vorliegt, kann eine Einschätzung mittels PROPKD (predicting renal outcomes in ADPKD)-Score unter Einbezug einer Reihe klinisch-anamnestischer Parameter wie Geschlecht, Alter bei Erstmanifestation eines arteriellen Hypertonus und urologischen Komplikationen (Makrohämaturie, Zysteninfektionen, Nierensteinleiden) erfolgen. Ab einem PROPKD-Score von 7 kann von einer rapiden Progredienz ausgegangen werden. Zum Erlangen eines Scores >6 muss allerdings zwingend eine trunkierende Mutation des Polycystin-1-Gens (PKD1) vorliegen [18].Familiengeschichte zur EinschätzungDie Familiengeschichte kann auf einen rapiden Verlauf hinweisen (Dialysepflichtigkeit von erstgradigen Verwandten ≤58 Jahre). Allerdings sind große Unterschiede in innerfamiliären Verläufen keine Seltenheit. Die Familiengeschichte kann daher als eigenständiger Parameter nicht für eine Therapieempfehlung genutzt werden.  ZusammenfassungDie Therapie mit Tolvaptan ist zur Progressionshemmung der ADPKD zugelassen. Ein Effekt auf Zysten in anderen betroffenen Organen als den Nieren ist nicht zu erwarten. Zur Verordnung muss eine „rasche Progredienz“ der ADPKD vorliegen. Da keine allgemeingültige Definition der „raschen Progredienz“ existiert, lässt sich diese am ehesten anhand einer Kombination verschiedener Parameter (Nierenvolumen, historischer Nierenfunktionsverlust etc.) abschätzen. Die verfügbaren Selektionsalgorithmen weisen verschiedene Stärken und Schwächen auf. Daher sollte die Evaluation stets sorgfältig und patientenspezifisch erfolgen sowie in unklaren Fällen im Abstand von zwei bis drei Jahren wiederholt werden. Bei erhaltener GFR sollte die Volumetrie einen hohen Stellenwert einnehmen.      ReferenzenSpithoven EM, Kramer A, Meijer E et al. Renal replacement therapy for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) in Europe: prevalence and survival--an analysis of data from the ERA-EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 Suppl 4: iv15–25.Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE. Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 50.Wulfmeyer VC, Schmitt R. Was ist gesichert in der Therapie der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung? Der Internist 2021; 10.1007/s00108-021-01199-3.Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE et al. Determinants of urine volume in ADPKD patients using the vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan. Am J Kidney Dis 2019; 73: 354–62.Torres VE, Harris PC. Strategies targeting cAMP signaling in the treatment of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 18–32.European Medicines Agency. Public Assessment Report Jinarc http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_ report/ human/002788/WC500187923.pdf [Zugegriffen: 22 Juli 2021].Gansevoort RT, Arici M, Benzing T et al. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 337–48.Wulfmeyer VC, Auber B, Haller H, Schmitt R. Comparison of different selection strategies for tolvaptan eligibility among autosomal dominant polycystic kidney disease patients. Am J Nephrol 2019; 50: 281–90.Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et al. Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2017; 377: 1930–42.Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB et al. A practical guide for treatment of rapidly progressive ADPKD with tolvaptan. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2458–70.Chapman AB, Bost JE, Torres VE et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 479–86.Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 160–72.Mayo Foundation and Medical Education and Research. Classification of typical ADPKD calculator https://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkd-classification/doc-20094754 [Zugegriffen: 20. Novmber 2021].Renal Unit of the Royal Infirmary of Edinburgh. Kidney volume calculator for PKD https://jscalc.io/calc/EbgTWdRdVXaqRoEk [Zugegriffen: 20. Novmber 2021]. Müller R-U, Messchendorp AL, Birn H et al. An update on the use of tolvaptan for ADPKD: Consensus statement on behalf of the ERA Working Group on Inherited Kidney Disorders (WGIKD), the European Rare Kidney Disease Reference Network (ERKNet) and Polycystic Kidney Disease International (PKD-International). Nephrology Dialysis Transplantation 2021; 10.1093/ndt/gfab312.Bhutani H, Smith V, Rahbari-Oskoui F et al. A comparison of ultrasound and magnetic resonance imaging shows that kidney length predicts chronic kidney disease in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2015; 88: 146–51.Torres VE, Gansevoort RT, Perrone RD et al. Tolvaptan in ADPKD patients with very low kidney function. Kidney Int Rep 2021; 6: 2171–8.Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A et al. The PROPKD score: a new algorithm to predict renal survival in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 942–51. CogitatioDie drei in Abbildung 1 gezeigten ADPKD-Patientinnen stellen sich bei Ihnen mit der Frage nach einer Tolvaptan-Medikation vor. Sie erheben folgende weitere anamnestische Daten. Patientin A gibt an einen zeitnahen Kinderwunsch zu haben. Eine vorgeschlagene humangenetische Beratung lehnt Patientin A ab. Patientin B bringt Ihnen Laborwerte der letzten Jahre mit, aus denen folgende GFR-Werte abzulesen sind: 11/2021 48 ml/min/1,73 m²; 12/2019 55 ml/min/1,73 m²; 06/2019 57 ml/min/1,73 m²; 8/2018 64 ml/min/1,73 m²; 11/2016 68 ml/min/1,73 m². Patientin B berichtet, dass ihre Mutter im Alter von 60 Jahren „an die Dialyse kam“. Patientin D berichtet von rezidivierenden Episoden von Zysteninfekten seit dem 25. Lebensjahr. Weil ihr immer gesagt wurde, dass sie viel trinken solle, trinkt sie im Durchschnitt bereits 4 l am Tag. Sie reist gern in heiße Länder, aber gibt an, dort auf Grund ihres Trinkverhaltens so gut wie nie Durst zu verspüren. Ihre U-Osmolalität messen Sie zur Vorstellung mit 200 mosmol/kg H2O.Welcher bzw. welchen der Patientinnen empfehlen Sie eine Medikation mit Tolvaptan?Nur Patientin D. Sie hat große Nierenvolumina und eine eingeschränkte Nierenfunktion. Die Patientin berichtete Ihnen eine frühe Symptomlast und sie kann bereits mit einer hohen Trinkmenge umgehen. Die perfekte Patientin für Tolvaptan! Sie ärgern sich ein bisschen, dass Patientin D Ihre Sprechstunde noch nicht früher aufgesucht hat, da ihre Nierenfunktion bereits relativ stark eingeschränkt ist.Patientinnen A und D: Beide haben eine Mayo-Klasse von 1C bzw. höher. Eine absolute Kontraindikation können Sie aktuell in der Anamnese nicht erkennen. Patientin B wurde nur als Mayo-Klasse 1B klassifiziert, kommt also für eine Therapie nicht in Frage.Patientinnen B und D: Sie entscheiden sich aus o.g. Gründen für Patientin D. Für Patientin B errechnen Sie trotz der Mayo-Klasse 1B den historischen GFR-Verlust über die letzten fünf Jahre und klassifizieren die ADPKD der Patientin als rapid progredient.  Patientinnen A und B: Alle Patientinnen haben ausreichend homogen zystisch durchsetzte Nieren in der Bildgebung, um eine Medikation mit Tolvaptan zu rechtfertigen. Patientin D trinkt Ihnen bereits zu viel. Sie haben Sorge, dass sich ihre tägliche Trinkmenge unter Tolvaptan zu sehr steigert und sind daher zurückhaltend mit einer Therapieempfehlung.Die Lösung finden Sie auf Seite 55 des e-Papers.    Blogbild-Copyright: Shutterstock / vetpathologist .   Autoren:           Dr. med. Vera Christine WulfmeyerE-mail                Lesen Sie weitere Beiträge direkt im e-Paper (Link links) der Ausgabe connexiplus 2021-4 über die Kardiorenale Achse