Studien und Real life - Präexpositionsprophylaxe (PrEP)von Heiko Jessen, Berlin   Die PrEP ist im „real life“ angekommen. Es sind jedoch längst nicht alle Fragen zu diesem neuen Kapitel der HIV-Medizin beantwortet, und es wird weiter geforscht: In modifizierten Studiendesigns, auf der Suche nach neuen Kandidaten für die HIV-Prävention sowie zu PrEP-Versagensgründen. Neues Studiendesign In der Vergangenheit wurden Personen, die an placebokontrollierten Präventionsstudien teilnahmen, entweder der Gruppe mit einem experimentellen Wirkstoff oder der Placebogruppe zugeordnet. Dieses Studiendesign hat sich mit der Entwicklung einer wirksamen Intervention grundlegend verändert [1]. Oral verabreichtes Tenofovir­disoproxilfumarat (TDF)/Emtricitabin (FTC) ist für die Verhinderung von HIV-Infektionen bei vorschriftsmäßiger Einnahme hochwirksam. Daher ist es nicht mehr ethisch vertretbar, eine Studie mit einem Placebo-Arm durchzuführen. Stattdessen ersetzen Forscher jetzt den Placebo-Arm durch einen aktiven Kontrollmittel-Arm.  Die Kenntnis der hypothetischen Placebo-HIV-Inzidenz für die Interpretation der Ergebnisse ist darum von entscheidender Bedeutung. Zwei der beliebtesten Möglichkeiten die hypothetische Placebo-Inzidenz zu schätzen sind:    Schätzung der „Infektionskraft“ anhand von Tests an Baseline-Proben   und    Bewertung des ökologischen Zusammenhangs zwischen HIV und der Inzidenz von sexuell übertragbaren Infektionen (STIs). STIs spielen in PrEP-Studien eine wichtige Rolle, da sie starke Marker für das HIV-Risikoverhalten sind.  Allerdings spielt Placebo immer noch eine Rolle in Studien, in denen die Wirksamkeit des Impfstoffs abgeschätzt wird, da kein eindeutig wirksamer HIV-Impfstoff verfügbar ist. Ein gutes Beispiel für die Studie mit aktivem Kontrollmittel-Arm bietet auch die aktuell laufende DISCOVER-Studie. Die DISCOVER-Studie ist eine zweijährige randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy® (FTC/Tenofoviralafenamid (TAF)) im Vergleich zu Truvada® (FTC/TDF) zur HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) untersucht wird [2]. Eingeschlossen wurden Männer, die Sex mit Männern haben und Transgender-Frauen, bei denen das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-Infektion besteht. 5.387 Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Im FTC/TAF-Arm wurden sieben HIV-Infektionen und im FTC/TDF-Arm 15 HIV-Infektionen gemeldet. Von den 22 HIV-Infektionen wurden wahrscheinlich fünf schon vor Studienbeginn erworben, 15 traten bei niedrigen oder nicht nachweisbaren intrazellulären und zwei bei mittleren oder erwarteten intrazellulären Wirkstoffspiegeln auf.Beide Medikamente wurden gut vertragen und wiesen aufgrund unerwünschter Ereignisse niedrige Abbruchraten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>15 % in beiden Gruppen) waren anale Infektionen mit Chlamydien und Gonorrhö. Das Screening auf STIs zeigte, dass die Teilnehmer ihr sexuelles Risikoverhalten während der Studie beibehal­ten ha­ben. Insgesamt wurden während der Studie bei 57 % der Probanden Gonorrhö oder Chlamydien, unabhängig von der anatomischen Lokalisation diagnos­tiziert. Bei 10 % wurde Syphilis festgestellt. Die Studienteilnehmer aus dem FTC/TAF-Arm hatten bessere Sicherheitsergebnisse in Bezug auf Knochen und Nieren. FTC/TAF erfüllte damit die zuvor festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu FTC/TDF®. Schutz durch bnAb beobachtet Breit neutralisierende Antikörper (bnAb) gehören zu neuen Kandidaten für die HIV-Prävention und -Behandlung. In Makakenmodellen schützten passiv verabreichte bnAbs 10-1074 oder 3BNC117 vor wiederholten rektalen oder vaginalen SHIV-Expositionen. Ihre Wirksamkeit gegenüber penilen oder intravenösen (i.v.) HIV-Übertragungswegen wurde jedoch nicht untersucht. Man erforschte deshalb die protektive Wirksamkeit einer einzelnen subkutanen (SC) Injektion von bnAb 10-1074 allein oder in Kombination mit bnAb 3BNC117 gegen wiederholte penile- bzw. i.v.-SHIV-Expositionen [3]. Es wurde festgestellt, dass die Makaken, denen bnAb 10-1074 verabreicht wurde und die wiederholten wöchentlichen penilen SHIV-Exposition ausgesetzt wurden, im Vergleich zu Kontrollen über einen Median von 15,5 Wochen gegen SHIV geschützt wurden.Ein signifikanter Schutz wurde auch nach der Verabreichung von bnAbs 10-074 und 3BNC117 gegen wiederholten i.v.-SHIV Expositionen beobachtet. Im Median dauerte der Schutz über fünf Wochen und ist hauptsächlich auf bnAb 10-1074 zurückzuführen, der eine längere Persistenz zeigte. Diese Daten stützen die weitere Entwicklung von bnAb 10-1074 als einen langanhaltenden PrEP-Kandidaten für Männer oder Personen, die möglichwerweise nicht in der Lage sind, ein tägliches PrEP-Regime einzuhalten und deshalb die Medikamente injizieren müssen. Gründe für PrEP-Versagen Trotz einer hohen Wirksamkeit wurde eine Reihe von PrEP-Versagen gemeldet [4], die sich in eine der folgenden Kategorien zuordnen lassen:Fehler im System entstehen durch das Fehlen oder einen eingeschränkten Zugang zu PrEP (Nichtverfügbarkeit, mangelndes Bewusstsein bei Risikopersonen und Leistungserbringern, Kosten von PrEP). Die Regierungen sollten die WHO-Richtlinien unterstützen und denjenigen, die PrEP benötigen, sie auch anbieten.Fehler seitens der Ärzte entstehen durch nicht ausreichendes Wissen, wie eine HIV-Infektion beim Starten oder Erneuern von PrEP auszuschließen ist oder durch das Zögern bei der Verschreibung von PrEP.Fehler seitens der Patienten sind hauptsächlich auf die verspätete oder unsachgemäße Anwendung von PrEP zurückzuführen.Mit den aktuellen HIV-Tests lässt sich eine HIV-Infektion nicht vor dem 8.–12. Tag nach der Infektion nachweisen. Aber auch der Einsatz von TDF/FTC hat eine supprimierende Auswirkung auf die Tests. Zusätzlich können die serologischen Tests bei den Personen auf PrEP falsch positiv ausfallen. Alle diese Versagen lassen sich der Kategorie als Test-Versagen zuordnen.Medikamentenfehler sind die am meisten gefürchtete Ursache für ein PrEP-Versagen. Bis heute sind allerdings nur einzelne HIV-Infektionen bekannt, die bei Menschen mit einer guten PrEP-Adhärenz zustande gekommen sind. Diese Fälle sind möglicherweise auf den Erwerb eines Virus mit TDF- und/oder FTC-Resistenz, die Exposition gegenüber einem sehr hohen HIV-Inokulum, die pharmakokinetische Variabilität im Blut und/oder Gewebe, Arzneimittelwechselwirkungen, begleitende STIs oder veränderte Mikrobiota zurückzuführen.     ReferenzenDunn D. Designing and interpreting HIV prevention trials in the era of effective interventions. CROI 2019; Abstract #8.Hare CB et al. The phase 3 DISCOVER study: daily F/TAF or F/TDF for HIV preexposure prophylaxis. CROI 2019; Abstract #104LB.Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. CROI 2019; Abstract #100.Molina JM. PrEP failures: diagnosis, resistance, and treatment. CROI 2019; Abstract #160.    Bild Copyright:  iStockphoto / theasis   Autor:           Dr. med. Heiko Jessenmail@praxis-jessen.de                 aus connexi  6-2019 AIDS und HEPATITISMünchner AIDS und Hepatitis Werkstatt 2019DÖAK 2019 in HamburgKongressberichte       Titelbild Copyright: Adobe Stock / DanBu.Berlin, Adobe Stock / detshana, Adobe Stock / magann Gestaltung: Jens Vogelsang