...  hat aber keinen Einfluss auf die eGFR und das kardiovaskuläre Risikovon Christoph Wanner, Würzburg  In der CARMELINA-Studie zeigten fast 10 % aller Patienten mit Diabetes bereits zu Studienbeginn eine Proteinurie im nephrotischen Bereich. Dies war mit einer hohen Inzidenz an kardiovaskulären Erkrankungen sowie Nierenfunktionsstörungen verbunden; Linagliptin konnte diese sekundäre Krankheitslast nicht senken. Das antidiabetisch wirkende Medikament verminderte zwar bei allen Patienten die Albuminurie und das HbA1c, konnte jedoch über einen Zeitraum von 2,2 Jahren das kardiovaskuläre Risiko nicht beeinflussen. Auch die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde durch Linagliptin nicht verbessert.Der Diabetes mellitus trägt signifikant zur Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz (CKD, chronic kidney disease) bei. Das ERA-EDTA-Register zeigt, dass fast ein Viertel (23 %) aller Patienten, die im Jahr 2016 mit einer Dialyse beginnen mussten, einen Diabetes als Grunderkrankung hatten.  Das Ziel der Studie, deren Ergebnisse im Juni 2019 auf dem ERA-EDTA-Kongress in Budapest präsentiert wurden, war die Untersuchung des Potenzials von Linagliptin (LINA), eines oral wirksamen DPP4-Inhibitors, auf die Senkung der Belastung durch CKD und kardiovaskuläre Komplikationen, die als Sekundärphänomene bei Diabetespatienten auftreten. Nur wenige Wochen zuvor war der Nachweis gelungen, dass die SGLT2-Inhibitoren, eine andere Medikamentenklasse zur Behandlung des Diabetes, das Fortschreiten der CKD in dieser Patien­tenpopulation verlangsamen können. DPP4-Inhibitoren Die Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) werden gewöhnlich im zweiten oder dritten Schritt bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verschrieben, die nicht ausreichend auf konventionelle Arzneimittel wie Metformin ansprechen. DPP4-Inhibitoren blockieren das Enzym DPP4, das Inkretine abbaut. Inkretine stimulieren die Insulinproduktion, und auf diesem Weg führt eine Medikation mit DPP4-Inhibitoren zu einer Senkung des Blutzuckers. „Aber haben die DPP4-Inhibitoren auch positive Auswirkungen auf die Niere und das Herz-Kreislaufsystem? Können sie diese Sekundärfolgen des Diabetes verhindern? Das wollten wir in unserer Studie herausfinden“, erklärt der Studienleiter Professor Dr. Christoph Wanner.  CARMELINA-Studie Die randomisierte, doppelblind durchgeführte Multicenterstudie CARMELINA verglich Lina­gliptin in einer Dosierung von 5 mg mit Placebo, beides zusätzlich zur Standardtherapie. Untersucht wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf- und/oder Nierenerkrankung. Die Studie analysierte die kardiorenale Krankheitslast und die Auswirkungen der Medikation auf die Outcomes im Bereich Herz-Kreislauf, eGFR und Albuminurie bei Studienteilnehmern mit bzw. ohne Proteinurie im nephrotischen Bereich (definiert als UACR ≥2.200 mg/g zu Studienbeginn). Von insgesamt 6.979 randomisierten Studienteilnehmern zeigten 646 bei Aufnahme in die Studie eine Proteinurie im nephrotischen Bereich. Ihr Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war erhöht, die Outcomes bezüglich der Niere deutlich verschlechtert: Teilnehmer mit Proteinurie im nephrotischen Bereich schon zu Studienbeginn erlebten eine dreimal stärkere Verschlechterung der eGFR im Laufe der Studie. Bezüglich der Unterschiede im HbA1c über die gesamte Studiendauer zeigten sich Vorteile für die Behandlung mit Linagliptin (–0,36 %). Hier bestand kein Unterschied zwischen Patienten, die zu Studienbeginn eine Proteinurie im nephrotischen Bereich gehabt hatten und solchen, bei denen das nicht der Fall war. Unter den Patienten mit Linagliptin verbesserte sich ein prozentual höherer Anteil und erreichte eine Normoalbuminurie oder eine Reduktion der Albumin-zu-Kreatinin-Ratio im Urin um ≥50 % im Vergleich zum Ausgangswert – unabhängig vom Status der Proteinurie im nephrotischen Bereich. Allerdings unterschied sich die Verschlechterung der eGFR über die Studiendauer nicht zwischen den beiden Gruppen (–6,51/Jahr unter Linagliptin vs. –7,07/Jahr unter Placebo). Die medikamentöse Behandlung konnte das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (3-Punkt-MACE) nicht beeinflussen (Hazard Ratio [HR] 1,02; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,89–1,17), ebenso wenig die kardiovaskuläre Mortalität (HR 0,96 [95 %-KI 0,81–1,14]) oder die Hospitalisierungen aus jeglichem Grunde (HR 0,93 [95 %-KI 0,85–1,00]), und zwar bei Patienten mit oder ohne Proteinurie im nephrotischen Bereich.  Studienleiter Professor Dr. Christoph Wanner aus Würzburg betonte: „Die CARMELINA-Studie zeigt erneut, eine bestimmte Untergruppe an Diabetespatienten braucht dringend eine Behandlung, die die Outcomes verbessert – denn die Prognose dieser Patienten ist wirklich schlecht. Eine Proteinurie im nephrotischen Bereich könnte dabei ein guter Marker sein, um solche Patienten zu stratifizieren. Mein Rat wäre, solche Patienten bevorzugt mit einem SGLT2-Inhibitor zu behandeln.“Fazit „Linagliptin kann das HbA1c und die Albuminurie effektiv vermindern, aber dies hat keine Verbesserung der kardialen oder renalen Outcomes zur Folge. Der Diabetes wird kontrolliert und die Albuminurie gestoppt, aber ein sonstiger klinischer Nutzen lässt sich nicht belegen. Allerdings zeigt die Studie eindeutig: Eine bestimmte Untergruppe an Diabetespatienten braucht dringend eine Behandlung, die die Outcomes verbessert, eine Proteinurie im nephrotischen Bereich könnte dabei ein guter Marker sein, um solche Patienten zu stratifizieren. Mein Rat wäre, solche Patienten bevorzugt mit einem SGLT2-Inhibitor zu behandeln, oder die SGLT2-Hemmung mit der DPP4-Hemmung zu kombinieren. Für die SGLT2-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass sie nicht nur den Diabetes kontrollieren, sondern gleichzeitig effektiv das renale und kardiovaskuläre Risiko senken [2]”, fasst der Studienleiter Professor Wanner­ zusammen.       ReferenzenWanner C et al. Effects on kidney outcomes in patients with nephrotic range proteinuria: Insights from CARMELINA. LBCT Abstract ERA-EDTA Congress 2019, Budapest.Perkovic V et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. New England Journal 2019; 15 Apr. [Epub ahead of print].   Quelle: ERA-EDTA, Budapest, 14. Juni 2019.   Bild Copyright:  Shutterstock / molekuul_be   Autor:           Prof. Dr. med. Christoph WannerWanner_C@ukw.de               aus connexi  7-2019 NEPHROLOGIEHYPERTENSIOLOGIEDIALYSETRANSPLANTATIONBIOMARKER der kardiorenalen AchseKongressberichte       Titelbild Copyright: Science Photo Library / Jose Calvo, Fotolia / Janis Smits. Gestaltung: Jens Vogelsang