NEPHROGENETIKGenetische Diagnostik und genetisch bedingte Nierenerkrankungenvon Jürgen Kohlhase und Ulla T. Schultheiß, Freiburg im Breisgau Basierend auf Ergebnissen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1: 2008–2011) leiden in Deutschland rund 13 % der Erwachsenenbevölkerung an einer chronischen Niereninsuffizienz. Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist definiert als eine abnorme Nierenstruktur oder -funktion im Sinne einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (eGFR; <60 ml/min/1,73m2) und/oder Albuminurie (>30 mg täglich) oder ein abnormes Urinsediment, die für mindestens drei Monate bestehen [1]. 25 Prozent aller CKD-Patienten geben bei gezielter Nachfrage eine positive Familienanamnese bezüglich Nierenerkrankungen an [2]. Des Weiteren gibt es >60.000 Dialysepatienten in Deutschland, und jedes Jahr benötigen ca. 5.000 weitere CKD-Patienten ein Nierenersatzverfahren. Eine monogenetische Ursache einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung kann für 10 % aller CKD-Patienten, die in ihrem weiteren Krankheitsverlauf auf ein Nierenersatzverfahren angewiesen sind, identifiziert werden [3]. Dies entspricht einer diagnostischen Aufklärungsrate, die vergleichbar mit hereditärem Brust- und Ovarialkrebs ist. Die genetisch bedingte CKD unterscheidet sich häufig deutlich von ätiologisch anderen CKD-Typen bezüglich Krankheitsverlauf, Prognose und Patientenbetreuung [3]. Allerdings kann es schwierig sein, Patienten mit genetisch bedingter CKD unter Nutzung traditioneller diagnostischer Methoden zu detektieren. Hier kann ein gezielter oder auch breiterer genetischer Diagnostikansatz hilfreich sein. Für CKD-Patienten sowie für die behandelnden Nephrologen ist die genetische Diagnosestellung essenziell, da sich hieraus signifikante Implikationen ergeben können in Bezug auf die Patientenbetreuung (ggf. multidisziplinär), die CKD-Prognose und die Therapiewahl [4–6]. Des Weiteren können Patienten vor unnötiger invasiver Diagnostik wie z. B. einer Nierenbiopsie bewahrt werden und in manchen Fällen kann die genetische Diagnose bei der Familienplanung mit einbezogen werden [2, 7].Diagnostik in der NephrogenetikEine Vielzahl genetischer Testverfahren sind mittlerweile verfügbar (targeted sequencing, microarrays, gene panels, genome-wide approaches u. a.). Basierend auf unterschiedlichen Faktoren wird entschieden, welches Verfahren wann eingesetzt wird. Zu diesen Faktoren zählen die diagnostische Aufklärungsrate einzelner Testverfahren, die klinische Präsentation des Patienten und ethische Aspekte bei einer breiteren genetischen Abklärung [8] (Abbildung 1).      Abbildung 1: Genetische Diagnostikmöglichkeiten. Die dargestellten Gene A, B und C sind in kodierende Exome (orange) und intronische Genbereiche (blau) unterteilt, die durch nichtkodierende, intergenische Genombereiche (grau) separiert sind. Sanger-Sequenzierung ist limitiert auf enge Bereiche des Genoms, normalerweise einzelne Gene oder kleine Bereiche eines Gens. Indikationspezifische Multi-Gen-Panel: Nur kodierende Bereiche eines spezifizierten Gensets werden untersucht. Whole-Exome-Sequenzierung: Hierdurch werden fast alle kodierenden Sequenzen eines Genoms erfasst. Sanger-SequenzierungBei der Sanger-Sequenzierung wird die lineare Basenzusammensetzung eines DNA-Abschnittes analysiert (Abbildung 1). Die Sanger-Sequenzierung hat eine hohe analytische Validität bei der Detektion von Einzelnukleotid-Veränderungen (single nucleotid variants, SNV) und kleinen (<5–10 bp) Insertionen und Deletionen [9, 10]. Sie kommt zum Einsatz, wenn der klinische Verdacht eine Einzelgenveränderung naheliegt wie bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung mit eindeutiger Klinik und Ultraschall-Diagnostik. Die Sanger-Sequenzierung wird auch bei der Diagnostik von bekannten familiären Varianten verwendet sowie zur Bestätigung von Varianten aus Next-Generation-Sequenzierungsansätzen [8].Molekulare Karyotypisierung (array-CGH, SNP-Array)Die Array-CGH (comparative genomic hybridization, vergleichende genomische Hybridisierung) ist eine Methode zur genomweiten Detektion von chromosomalen Veränderungen (Auflösung ~100 kb) in kodierenden sowie nichtkodierenden Regionen. Dieses Verfahren kommt zum Einsatz, wenn strukturelle Varianten bei einem Patienten, z. B. mit einem entwicklungsgenetischen Defekt der Niere, vermutet werden, wie dies bei Patienten mit kongenitalen Anomalien der Niere und Urogenitaltrakt (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) der Fall sein kann [11]. In der Vergangenheit konnten bei Patienten mit CAKUT häufig Kopienzahlvarianten (copy number variation, CNV) als pathogenetisch ursächlich identifiziert werden (1q21, 4p16.1-p16.3, 16p11.2) [12, 13].Next-Generation-Sequenzierung (NGS)Hierbei werden parallele Sequenzierungen einer großen Anzahl von Genen durchgeführt, wobei die Bandbreite von indikationsspezifischen Gen-Panels über Multi-Gen-Panels (clinical exome sequencing, CES) bis hin zur gesamten Exom- (whole exome sequencing, WES) und Genom­sequenzierung (whole genome sequencing, WGS) reicht (Abbildung 1). Whole genome Sequencing wird momentan noch nicht in der Routinediagnostik angeboten. Die Next-Generation-Sequenzierung eignet sich sehr gut für die Detektion von kleineren SNV.Multi-Gen-PanelDie CES-Analyse eignet sich sehr gut für distinkte Phänotypen. Die Aufklärungsraten bewegen sich zwischen 13 % für Kinder mit CAKUT [14], 20 % für CKD-Patienten mit nephrotischem Syndrom (Erwachsene und Kinder) [15], bis zu 62 % für glomeruläre Erkrankungen und 78 % für zystische Nierenerkrankungen (Erwachsene und Kinder) [16]. Zu beachten ist, dass bei der Gen-Panel-Analyse überlappende Phänotypen nicht zwingend abgebildet werden. Beispielsweise enthält ein Panel zur Abklärung eines nephrotischen Syndroms nicht alle Gene, die für die Abklärung CAKUT relevant sind, auch wenn PAX2-Mutationen phänotypisch mit einer Proteinurie einhergehen können [17]. Whole-Exome-Sequenzierung Beim WES-Ansatz werden fast alle kodierenden Regionen des Genoms untersucht (Abbildung 1) [18]. Die diagnostische Aufklärungsrate hängt stark vom untersuchten Phänotyp ab. In neueren Studien konnte gezeigt werden, dass für 11 % aller erwachsenen FSGS-Patienten eine kausale Mutation detektiert werden kann vs. 24 % bei erwachsenen Patienten mit kongenitalen oder zystischen Nierenerkrankungen [2, 19]. Dem stehen die Aufklärungsraten beim nephrologisch-pädiatrischen Patienten gegenüber: 32 % für FSGS und 61 % bei zystischen Nierenerkrankungen [20]. Insgesamt gesehen ist die diagnostische Aufklärungsrate über den WES-Ansatz jedoch deutlich höher als für Gen-Panel-Analysen [2, 20, 21]. Des Weiteren können WES-Daten bei Neuentdeckung weiterer krankheitsverursachender Gene erneut analysiert werden. Jedoch gibt es einige genomische Regionen, die nicht optimal über WES abgedeckt werden. Hierzu zählen duplizierte PKD1-Regionen sowie MUC1 tandem repeats [22]. Whole-Exome-Sequenzierung ist ein vielversprechender Ansatz, um Patienten mit CKD unklarer Ätiologie dia­gnostisch aufzuklären mit Aufklärungsraten von 17 %–38 % [2, 23].Ausgewählte genetisch bedingte NierenerkrankungenZystische NierenerkrankungenDie häufigste zystische Nierenerkrankung mit einem Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter ist die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD). Sie ist in den meisten Fällen auf Mutationen in den Genen PKD1 und PKD2 zurückzuführen. Mutationen im PKHD1-Gen führen zu der im Kindesalter beginnenden autosomal rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD). Diese klinische Aufteilung ist jedoch nicht absolut: 2 % aller Patienten mit PKD1/PKD2-Mutationen zeigen einen schweren Phänotyp mit Beginn im Kindesalter, der sich klinisch nicht von der ADPKD unterscheidet [24]. Weitere Gene, die als kausal für zystische Nierenerkrankungen bei Erwachsenen und Kindern impliziert wurden sind: GANAB, DNAJB11 und HNF1B [25, 26]. Zur Aufklärung dieser zystischen Nierenerkrankungen eignen sich die Sanger-Sequenzierung und auch gezielte, indikationsspezifische Panel-Analysen, da es eine limitierte Anzahl an Genen gibt, duplizierte Bereiche der PKD1-Region so besser zu analysieren sind und Patienten sich mit einem eindeutigen klinischen Phänotyp präsentieren [27]. Insgesamt liegt die diagnostische Aufklärungsrate bei Erwachsenen mit zystischen Nierenerkrankungen zwischen 24 % und 88 % für NGS und Sanger-Sequenzierung und zwischen 23 %–80 % für WES [2, 3, 16, 28].CAKUT und Nephronophthise Bei CAKUT und der Nephronophthise handelt es sich um die häufigsten Ursachen für Nierenerkrankungen im Kindesalter, die nicht selten mit kongenitalen Defekten in anderen Organsystemen einhergehen [29]. Sowohl phänotypisch als auch genotypisch handelt es sich hierbei um eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe, die oft durch strukturelle genomische Veränderungen verursacht wird [30]. Aus diesem Grund wird die höchste diagnostische Aufklärungsrate durch Array-CGH erreicht [31]. Alle anderen Veränderungen sind zumeist SNVs in einzelnen Genen, die sich am besten durch WES-Analyse identifizieren lassen. Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) und steroid-resistentes nephrotisches Syndrom (SRNS) Für den genetisch heterogenen Phänotyp FSGS sind bis dato über 30 kausale Gene bekannt [32]. Die diagnostische Aufklärungsrate kann unter Anwendung von WES bis zu 39 % betragen. Die Aufklärungsrate ist jedoch in pädiatrischen CKD-Kohorten höher als bei Erwachsenen [20]. Für SRNS liegt die diagnostische Aufklärungsrate bei Kindern ebenfalls höher (25 %–30 %; 12 % bei Erwachsenen [33]). Für Nierenerkrankungen, die klassischerweise mit Immunsuppressiva behandelt werden, ist eine genetische Abklärung besonders wichtig, da Patienten hier eine entsprechende Therapie ggf. erspart bleiben kann. Gute Indikatoren für eine wegweisende genetische Diagnostik sind u. a. ein früher Krankheitsbeginn sowie eine klare positive Familienanamnese (Abbildung 2).       Abk.: CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract; FSGS, fokal-segmentale Glomerulosklerose;SRNS, Steroid-resistentes nephrotisches Syndrom; CKD unklarer Ursache, CKD unbekannter Ätiologie.Abbildung 2: Klinische Prädiktoren der diagnostischen Aufklärungsrate. Die Abbildung fasst klinische Charakteristika zusammen, die einen Einfluss auf das Risiko einer zugrundeliegenden genetischen Erkrankung eines CKD-Patienten haben. Erkrankungsalter, positive Familienanamnese und extrarenale Manifestationen sind alle prädiktiv bezüglich einer genetischen Erkrankung. Des Weiteren beeinflusst die zugrundeliegende führende Nierenerkrankung die diagnostische Aufklärungsrate eines genetischen Tests  TubulopathienTubulopathien wie die autosomal dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) können am ehesten unter Anwendung gezielter Panelanalysen aufgeklärt werden. Die diagnostischen Aufklärungsraten bewegen sich hier für pädiatrische Patienten zwischen 62 % [19, 34] und 83 % [35], bei Erwachsenen zwischen 75 % [35] und 100 % [23]. Gene, die als ursächlich für ADTKD beschrieben wurden sind UMOD, HNF1B, REN und MUC1 [36]. Dabei ist zu bedenken, dass die Sequenzierung von MUC1 einer besonderen Methodik bedarf, aufgrund einer kausalen variablen Anzahl von Tandem-Repeat-Mutationen [37]. CKD unbekannter ÄtiologieIn die Kategorie CKD unbekannter Ätiologie fallen 5 %–15 % der Patienten [38]. Für diese Gruppe an CKD-Patienten sollte nach einer eingehenden nephrologischen Abklärung dringend eine genetische Diagnostik angeschlossen werden, vor allem auch wenn es sich um jüngere Patienten mit positiven Familienanamnesen handelt. Die diagnostische Aufklärungsrate beträgt bei Kindern und Erwachsenen 7 % bis 40 % abhängig von klinischen Pa­tien­tencharakteristika und Anamnese. Für die CKD unbekannter Ätiologie wurden bisher mehr als zwanzig Gene als ursächlich beschrieben, die eine ätiologische Brandbreite von Entwicklungsgenen über glomeruläre Gene bis hin zu tubulointerstitiellen Genen abdecken [2, 35, 39].Wann sollte getestet werden?Familienanamnese und extrarenale Manifestationen einer CKDIn der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass CKD-Patienten mit einer positiven Familienanamnese eine zwei- bis dreifach höhere Wahrscheinlichkeit einer positiven genetischen Diagnostik aufweisen im Vergleich zu Patienten mit einer blanden Familienanamnese [2, 39]. Wichtig ist hierbei, dass die klinische Präsentation bei Familienmitgliedern (intrafamiliär) mit der gleichen Mutation im gleichen Gen sehr unterschiedlich sein kann. Beispielsweise kann die gleiche Mutation im PAX2-Gen, das als ursächlich für das papillorenale Syndrom gilt, sich als Hör- oder Sehbeeinträchtigung in manchen Familienmitgliedern darstellen, während sich andere Angehörige phänotypisch mit einer Nierenerkrankung präsentieren [40]. Aus diesem Grund ist die Erhebung einer eingehenden Familienanamnese von äußerster Wichtigkeit, da auch eine phänotypische Multiorganmanifestation Hinweis auf eine genetische Ursache einer CKD sein kann, und die diagnostische Aufklärungsrate kann sich hier auf bis zu 69 % [23] erhöhen.ErkrankungsalterMonogene Erkrankungen kommen häufiger bei Kindern vor [35]. Das Erstmanifestationsalter hat einen signifikanten Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, dass eine genetische Erkrankung ursächlich für den entsprechenden Phänotyp ist. Beispielsweise kommen zystische Nierenerkrankungen dreimal häufiger bei pädiatrischen CKD-Patienten vor als bei Erwachsenen [41].FazitIn der medizinischen Praxis ist die präzise Diagnosestellung eines Patienten von fundamentaler Bedeutung, um frühzeitige Diagnosen zu stellen, die mit einem verbesserten Outcome für Patienten einhergehen und eine klinisch-therapeutische Stratifizierung ermöglichen. Obwohl sich das Feld der Nephrogenetik traditionellerweise auf pädiatrische Populationen fokussiert hatte, kommt die genetische Diagnostik nun auch als starkes Instrument in der Erwachsenen-Nephrologie zum Tragen und hat wichtige Implikationen für die Diagnosestellung und das Patientenmanagement. In der genetischen Diagnostik ist eine enge Kommunikation zwischen Klinikern und Labor essenziell. Nur so kann eine sinnvolle Diagnostikmöglichkeit für jeden Patienten garantiert werden, um eine optimale Patientenbetreuung zu ermöglichen.    ReferenzenK/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1): S1–266. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S et al. Diagnostic utility of exome sequencing for kidney disease. N Engl J Med 2019; 380(2): 142–51.Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C et al. Renal replacement therapy for rare diseases affecting the kidney: an analysis of the ERA-EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 Suppl 4: iv1–8. Nestor JG, Marasa M, Milo-Rasouly H et al. Pilot study of return of genetic results to patients in adult nephrology. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(5): 651–64. Temme J, Peters F, Lange K et al. Incidence of renal failure and nephroprotection by RAAS inhibition in heterozygous carriers of X-chromosomal and autosomal recessive Alport mutations. Kidney Int 2012; 81(8): 779–83.Müller RU, Haas CS, Sayer JA. Practical approaches to the management of autosomal dominant polycystic kidney disease patients in the era of tolvaptan. Clin Kidney J 2018; 11(1): 62–9. Liapis H, Gaut JP. The renal biopsy in the genomic era. Pediatr Nephrol 2013; 28(8): 1207–19. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. Clinical genetic screening in adult patients with kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(10): 1497–510.Petersen BS, Fredrich B, Hoeppner MP, Ellinghaus D, Franke A. Opportunities and challenges of whole-genome and -exome sequencing. BMC Genet 2017; 18(1): 14. Wang XV, Blades N, Ding J et al. Estimation of sequencing error rates in short reads. BMC Bioinformatics 2012; 13: 185.Snoek R, van Setten J, Keating BJ et al. NPHP1 (Nephrocystin-1) Gene Deletions Cause Adult-Onset ESRD. JASN; 29(6): 1772–9. Verbitsky M, Westland R, Perez A et al. The copy number variation landscape of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Nat Genet 2019; 51(1): 117–27. Siomou E, Mitsioni AG, Giapros V et al. Copy-number variation analysis in familial nonsyndromic congenital anomalies of the kidney and urinary tract: Evidence for the causative role of a transposable element-associated genomic rearrangement. Mol Med Rep 2017; 15(6): 3631–6.van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H et al. Whole-exome sequencing identifies causative mutations in families with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. JASN 2018; 29(9): 2348–61.Sen ES, Dean P, Yarram-Smith L et al. Clinical genetic testing using a custom-designed steroid-resistant nephrotic syndrome gene panel: analysis and recommendations. J Med Genet; 54(12): 795–804.Bullich G, Domingo-Gallego A, Vargas I et al. A kidney-disease gene panel allows a comprehensive genetic diagnosis of cystic and glomerular inherited kidney diseases. Kidney Int 2018; 94(2): 363–71.Barua M, Stellacci E, Stella L et al. Mutations in PAX2 associate with adult-onset FSGS. Journal of the American Society of Nephrology. JASN 2014; 25(9): 1942–53. Patwardhan A, Harris J, Leng N et al. Achieving high-sensitivity for clinical applications using augmented exome sequencing. Genome Med 2015; 7(1): 71. Yao T, Udwan K, John R et al. Integration of genetic testing and pathology for the diagnosis of adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(2): 213–23. Rao J, Liu X, Mao J et al. Genetic spectrum of renal disease for 1001 Chinese children based on a multicenter registration system. Clin Genet 2019; 96(5): 402–10.Mann N, Braun DA, Amann K et al. Whole-exome sequencing enables a precision medicine approach for kidney transplant recipients. JASN 2019; 30(2): 201–15.Ali H, Al-Mulla F, Hussain N et al. PKD1 Duplicated regions limit clinical utility of whole exome sequencing for genetic diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. Sci Rep 2019; 9(1): 4141.Connaughton DM, Kennedy C, Shril S et al. Monogenic causes of chronic kidney disease in adults. Kidney Int 2019; 95(4): 914–28. Bergmann C. ARPKD and early manifestations of ADPKD: the original polycystic kidney disease and phenocopies. Pediatr Nephrol 2015; 30(1): 15–30. Porath B, Gainullin VG, Cornec-Le Gall E et al. Mutations in GANAB, encoding the glucosidase IIα subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am J Hum Genet 2016; 98(6): 1193–207.Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte nuclear factor 1β-associated kidney disease: more than renal cysts and diabetes. JASN 2016; 27(2): 345–53.McCombie WR, McPherson JD, Mardis ER. Next-Generation Sequencing Technologies. Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9(11).Braun DA, Schueler M, Halbritter J et al. Whole exome sequencing identifies causative mutations in the majority of consanguineous or familial cases with childhood-onset increased renal echogenicity. Kidney Int 2016; 89(2): 468–75. Verbitsky M, Sanna-Cherchi S, Fasel DA et al. Genomic imbalances in pediatric patients with chronic kidney disease. J Clin Invest 2015; 125(5): 2171–8. Ma R, Deng L, Xia Y et al. A clear bias in parental origin of de novo pathogenic CNVs related to intellectual disability, developmental delay and multiple congenital anomalies. Sci Rep 2017; 7: 44446. Miller DT, Adam MP, Aradhya S et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010; 86(5): 749–64. Lovric S, Ashraf S, Tan W, Hildebrandt F. Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: when and how? Nephrol Dial Transplant 2016; 31(11): 1802–13. Gribouval O, Boyer O, Hummel A et al. Identification of genetic causes for sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome in adults. Kidney Int 2018; 94(5): 1013–22. Ashton EJ, Legrand A, Benoit V et al. Simultaneous sequencing of 37 genes identified causative mutations in the majority of children with renal tubulopathies. Kidney Int 2018; 93(4): 961–7.Mallett AJ, McCarthy HJ, Ho G et al. Massively parallel sequencing and targeted exomes in familial kidney disease can diagnose underlying genetic disorders. Kidney Int 2017; 92(6): 1493–506.Eckardt KU, Alper SL, Antignac C et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report. Kidney Int 2015; 88(4): 676–83. Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB et al. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nat Genet 2013; 45(3): 299–303.Saran R, Robinson B, Abbott KC et al. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis 2019; 73(3 Suppl 1): A7–A8. Ashraf S, Gee HY, Woerner S et al. ADCK4 mutations promote steroid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis disruption. J Clin Invest 2013; 123(12): 5179–89.Adam J, Browning AC, Vaideanu D et al. A wide spectrum of phenotypes in a family with renal coloboma syndrome caused by a PAX2 mutation. Clin Kidney J 2013; 6(4): 410–3. Connaughton DM, Hildebrandt F. Personalized medicine in chronic kidney disease by detection of monogenic mutations. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(3): 390–7.    Blogbild-Copyright: Leigh Prater / Alamy Stock Foto .   Autoren:           Prof. Dr. med. Jürgen KohlhaseE-mail              Dr. med. Ulla T. SchultheißE-mail              Lesen Sie weitere Beiträge direkt im e-Paper (Link links) der Ausgabe connexiplus 2021-4 über die Kardiorenale Achse    Weitere Beiträge dieser Autoren           CKDNapp - Entwicklung eines Entscheidungs­unterstützungssytems für die ärztliche Behandlung in der niedergelassenen Nephrologievon Ulla T. 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