Kardiorenale Achse 4-2020 Das interdisziplinäre Fachmagazin

EDITORIAL Liebe Leser, während die Corona-Pandemie Deutschland und die Welt nach wie vor fest im Griff hat und unsere bisherige Fortbildungs- und Kongressland- schaft auf den Kopf stellt (Seite 60), kommen aus vielen Bereichen der Wissenschaft und Medizin weiterhin großartige Neuigkeiten. SGLT-2-Hem- mer helfen nicht nur bei Patienten mit Diabetes und Herzerkrankungen, sie verlangsamen auch das Fortschreiten einer Nierensuffizienz (Seite 6). SGLT-2-Hemmer und GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben zu nichts weniger als einem Paradigmen- wechsel in der Therapie des Diabetes geführt (Seite 17). Die internationalen Leitlinien haben die LDL-C- Zielwerte im Laufe der Jahre sukzessiv nach unten korrigiert. Dabei könnten diejenigen mit dem höchsten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besonders von der Kombination mehrerer lipidsen- kender Arzneimittel profitieren (Seite 15). Mit der PCSK9-Inhibition steht ein neuer vielversprechen- der Ansatz zur Senkung des LDL-C auch bei Patien- ten mit gering- bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion zur Verfügung (Seite 12). Auch hohe Lipoprotein(a)-Spiegel gehen mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose einher. Eine erste spezifische Therapie auf Grundlage einer RNA-basierten Hemmung der Translation von Lipoprotein(a)-Partikeln hat bereits signifikante Ergebnisse geliefert und befindet sich aktuell in der Phase-III-Erprobung (Seite 8). Wussten Sie, dass bei Nachtschichtarbeitern das Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu tagsüber arbeiten- den Personen um bis zu 40 % steigt? Weshalb wir auf unseren Umgang mit künstlichem Licht und Schlaf achten sollten, lesen Sie auf Seite 20. Doch nicht nur unser Tag-Nacht-Rhythmus, auch man- gelnde Bewegung (Seite 24) und das Darmmikro- biom spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese metabolischer Folgeerkrankungen (Seite 28). Was Zahngesundheit mit Diabetes zu tun hat, erfahren Sie auf Seite 38. Wie die künstliche Intelligenz uns helfen kann, mit all diesem neuen Wissen und den Herausforderungen auf dem Weg zu einer neuen fachübergreifenden und interdisziplinären Medi- zin umzugehen, lesen Sie auf Seite 53. Aktive Gestaltung und Begleitung durch 13-köpfiges Expertengremium Auch der Schwerpunkt der zweiten Ausgabe connexiplus Informationen an den Schnitt stellen zwischen biomedizinischer Grund- lagenforschung, Klinik und Praxis kompakt und verständlich aufzubereiten. ist es, Ich wünsche Ihnen viele neue Erkenntnisse bei der Lektüre. Berlin, Oktober 2020 Anja Lamprecht anja.lamprecht@thepaideiagroup.com Herzlichst Anja Lamprecht Verlegerin 3

Wechselwirkungen Auswirkungen der unbehandelten Parodontitis auf den Diabetes 38 Petra-Maria Schumm-Draeger Neue Digitale Welt – Teil 2 Einblicke in die Zukunftswerkstatt der „Künstlichen Intelligenz“ Tobias Gantner und Christian Kauth Harnsäurekristalle im Urin Asymptomatische Hyperurikämie versus kristalline Harnsäure 41 Stefanie Steiger Demokratisierung der Medizin Macht Künstliche Intelligenz medizinische Expertise zum Allgemeingut? Tobias Gantner und Christian Kauth DGfN News Nephrologie 2020 – viele Innovationen zu Beginn des neuen Jahrzehnts 52 53 60 LeseZeichen Mitochondriale Dysfunktion der Skelettmuskulatur bei Patienten mit CKD 46 Bernd Winterberg Interview COVit-Studie untersucht den Einfluss spezieller Nährstoffe auf den Verlauf der SARS-CoV-2- Infektion 48 mit Prof. Dr. med. Stefan Schreiber Vorhofflimmern Kryoablation – eine eiskalte Erfolgsgeschichte 62 Christian Spies und Martin Neef Impressum/Pro domo 67 5

Wanner beteiligt war und die jetzt auf dem virtu- ellen ESC-Kongress vorgestellt wurde, erwies sich ein weiterer SGLT2-Hemmer als äußerst wirksam in der Herzinsuffizienz-Therapie: Empagliflozin konnte im Vergleich zum Placebo das Risiko für Kli- nikaufenthalte oder den Tod aufgrund einer Herz- insuffizienz um 25 % reduzieren. Zudem hatten mit Empagliflozin behandelte Patienten ein geringeres Risiko für schwerwiegende Nierenerkrankungen. In EMPA-KIDNEY wird Empagliflozin bei Nierenerkrankungen geprüft Mit der internationalen Studie EMPA-KIDNEY baut Wanner in Kooperation mit der University of Oxford auf diese Erkenntnisse auf. Für die Stu- die werden insgesamt 5.000 Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Hat die tägliche Einnahme einer Empagliflozin-Tablette positive Auswirkungen auf die Niere? Verringert sie die Notwendigkeit einer Dialysebehandlung und kann sie schlussendlich Leben retten? Die deutsche Studienzentrale ist in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Uniklinikums Würzburg angesiedelt und wird vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg unterstützt. Referenzen 1. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323–34. 2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.N Engl J Med 2019; 380: 2295–306. 3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and car- dio-vascular outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2019; 380: 347–57. 4. Packer M, Anker SD, Butler J et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure (EMP- EROR-Reduced). NEJM 2020, https://www.nejm.org/doi/ full/10.1056/NEJMoa2022190. Quelle: Kirstin Linkamp, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz, Würzburg (DZHI) S W E N s u l p i x e n n o c 7 Prof. Dr. med. Christoph Wanner, Leiter der Klinischen For- schung und Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg und Präsident der ERA-EDTA. Wegen des überwältigenden Vorteils der Patien- ten, die Dapagliflozin einnahmen, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt hat- ten 197 DAPA-Patienten und 312 Placebo-Patien- ten den primären Endpunkt erreicht, welcher aus einer 50%igen Reduktion der Nierenfunktion bzw. dem Erreichen einer terminalen Niereninsuffizienz, einem renalen oder kardiovaskulären Tod bestand. Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 39 %. Das kombinierte Risiko für einen Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder eine Krankenhaus- einweisung wegen Herzinsuffizienz reduzierte sich signifikant um 29 %. EMPEROR-Studie belegt Wirksamkeit von Empagliflozin in Herzinsuffizienz-Therapie Im Jahr zuvor wurde bereits in der DAPA-HF- Studie [3] die Wirksamkeit des SGLT2-Hemmer Dapagliflozin in der Behandlung von Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz belegt. In der neuen EMPEROR-Studie [4], an der auch Christoph

Low-density lipoprotein (LDL) Apolipoprotein B100 (apoB) Oxidierte Phospholipide Apolipoprotein A (apo(a)) Abbildung 1: Lipoprotein(a) besteht aus einem LDL-ähnlichen Partikel, an dessen Apolipoprotein B100 das pathognomonische Apolipo- protein A gebunden ist. Zudem enthält Lipoprotein(a) oxidierte Phospholipide. Die verschiedenen Bestandteile bedingen eine dreifach pathogene Wirkung: Apolipoprotein A wirkt prothrombotisch und hat, wie auch Apolipoprotein B100, einen proatherogenen Charakter. Die oxidierten Phospholipide stellen proinflammatorische Komponenten dar. Wirkprofil (Abbildung 1) [1]. Mit steigenden Lp(a)- Serumkonzentrationen nimmt auch das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen zu. Die epidemio- logische Metaanalyse mehrere Studienpopulatio- nen ergab, dass bei einem Lp(a)-Wert oberhalb der 75. Perzentile das Risiko für schwere kardiovasku- läre Ereignisse um fast zwei Drittel höher ist [1]. Der aktuelle Versorgungsstandard Infolge dieser Erkenntnisse empfiehlt die 2019 von der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) herausgege- bene Leitlinie für das Management von Dyslipidämien eine einmalige Testung auf eine Lp(a)-Hyperlipo- proteinämie bei jedem Menschen zu erwägen, um Personen mit einem relevanten genetischen Athero- sklerose-Risiko zu identifizieren [2]. Insbesondere bei Patienten mit prämaturer Manifestation ist die Lp(a)- Bestimmung für ein Familien-Screening wichtig. Die Behandlung der Lp(a)-Hyperlipoproteinämie stellte bisher eine Herausforderung dar. Da der Lp(a)-Serumspiegel zu >90 % genetisch deter- miniert ist, haben Lebensstiländerungen keinen relevanten Effekt. Statine, welche bei Lipidstoff- wechselstörungen meist als First-Line-Therapie eingesetzt werden, können sogar zu einem geringen Anstieg der Lp(a)-Konzentration führen. PCSK9- Inhibitoren senken Lp(a) um 20–25 %. Eine Lp(a)- Reduktion in der Größenordnung von 20–40 % ist vermutlich nicht ausreichend, um klinische Ereig- nisse substanziell zu vermindern (Tabelle 1) [3]. s u l p i x e n n o c 9

AUF DEM VORMARSCH Fazit Die Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie ist eine ernstzunehmende, mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und kalzifizierende Aortenklappenstenose assoziierte Fettstoffwech- selerkrankung. Eine erste spezifische Therapie auf Grundlage einer RNA-basierten Hemmung der Translation von Lipoprotein(a)-Partikeln hat bereits signifikante Ergebnisse geliefert und befindet sich aktuell in der Phase-III-Erprobung. Im Fall von Frau Hebig steht therapeutisch eine Sekundärprophylaxe mittels der etablierten, leit- liniengerechten Medikation – inklusive einer suffi- zienten LDL-Senkung und absoluten Nikotinkarenz – im Vordergrund. Ihr Einschluss in die Lp(a)HORI- ZON-Studie wird seitens der Patientin und ihrer behandelnden Ärzte angestrebt. Referenzen 1. Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a). J Am Coll Car- diol 2017; 69: 692–711. 2. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Gui- delines for the management of dyslipidaemias: lipid modi- fication to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41: 111–88. 3. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD et al. Relationship of apoli- poproteins a-1 and b, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1575–9. 4. Waldmann E, Parhofer KG. Apheresis for severe hyper- cholesterolaemia and elevated lipoprotein(a). Pathology 2019; 51: 227–32. 5. Katzmann JL, Packard CJ, Chapman MJ et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides and small interfering RNA. J Am Coll Cardiol 2020; 76: 563–79. 6. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiova- scular disease. N Engl J Med 2020; 382: 244–55. Dr. med. Romy Langhammer Prof. Dr. med. Ulrich Laufs Klinik und Poliklinik für Kardiologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 20, 04103 Leipzig s u l p i x e n n o c 11 Dr. med. Romy Langhammer romy.langhammer@medizin.uni-leipzig.de Prof. Dr. med. Ulrich Laufs ulrich.laufs@medizin.uni-leipzig.de einem günstigen Nebenwirkungsprofil erreicht. Seit Dezember 2019 werden Patienten im Rahmen der Phase-III-Erprobung Lp(a)HORIZON rekrutiert. Bis 2024 wird der Einschluss von insgesamt 7.680 Probanden angestrebt. Die Zulassung einer ersten Lp(a)-spezifischen Therapie wird nach Abschluss dieser Studie erwartet.

nachweisen. Insgesamt sinkt bei CKD-Patienten die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen durch eine LDL-senkende Therapie, je niedriger die glome- ruläre Filtrationsrate (GFR) ist. Dies kann zumindest teilweise durch Veränderungen des Spektrums der urämieassoziierten kardiovaskulären Erkrankungen mit fortschreitender CKD erklärt werden. Mit abneh- mender GFR steigt die Prävalenz von Herzinsuffi- zienz und Herzrhythmusstörungen. Diese sind nicht mit erhöhten LDL-C-Spiegeln assoziiert und kön- nen demnach auch nicht durch eine Statintherapie verhindert werden. Daneben stellt CKD einen Risi- kofaktor für statinbedingte unerwünschte Neben- wirkungen wie der Myopathie dar. Daher werden CKD-Patienten oft zurückhaltender mit Statinen therapiert als nierengesunde Patienten. Insbeson- dere ist auch eine hochdosierte Statintherapie bei CKD-Patienten bislang nicht in Studien evaluiert. PCSK9-Inhibition Das PCSK9-Protein spielt eine zentrale Rolle im LDL-Stoffwechsel. Es wird sezerniert, bindet an den LDL-Rezeptor (LDLR), und bewirkt dessen Endo- zytose und Degradierung in Lysosomen. Hierdurch verringert sich die Zahl von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten, was zu erhöhten LDL- C-Plasmaspiegeln führt. PCSK9-Inhibitoren binden an das PCSK9-Protein und verhindern dadurch die Internalisierung und Degradierung von LDLR. Durch eine erhöhte Zahl von LDLR kann mehr LDL in die Hepatozyten aufgenommen werden, was zu niedri- geren LDL-C-Plasmaspiegeln führt (Abbildung 1) [3]. Derzeit stehen die PCSK9-Inhibitoren Evolocu- mab und Alirocumab für die therapeutische Anwen- dung zur Verfügung. Beide bewirken eine deutliche Senkung des LDL-C (um 59 % bzw. 54,7 %). In zwei großen Studienprogrammen, der FOURIER-Studie (Evolocumab) und der ODYSSEY -Outcomes-Studie (Alirocumab) führte die PCSK9-Inhibition zusätz- Prof. Dr. med. Dr. sc. nat. Thimoteus Speer timo.speer@uks.eu lich zu einer maximal verträglichen Statintherapie zu einer zusätzlichen kardiovaskulären Risikore- duktion bei Pa tien ten mit manifester koronarer Herzkrankheit [4, 5]. Die Hemmung von PCSK9 sollte deshalb als Behandlungsansatz bei Patien- ten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, bei Patienten mit persistierender Hypercholesterin- ämie unter maximal verträglichen Dosen von Statinen und/oder Ezetimib, sowie Lipidapherese mit anhaltend hohen LDL-C-Plasmaspiegeln in Betracht gezogen werden. PCSK9-Inhibition bei CKD-Patienten Sowohl in der FOURIER- als auch der ODYSSEY- OUTCOMES-Studie wurden allerdings Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. eGFR <20 ml/min/1,73 m2 und <30 ml/min/1,73 m2) ausgeschlossen. Daher ist der Nachweis eines Nut- zens der PCSK9-Inhibitoren bei Patienten mit fort- geschrittener CKD begrenzt. Eine Post-Hoc-Analyse der ODYSSEY-OUT COMES- Studie fokussierte auf 4.629 Teilnehmer mit einer s u l p i x e n n o c 13

ESC NEWS Die Kombination cholesterinsenkender Wirkstoffe könnte Risiko senken Neue Ergebnisse aus einer großen europäischen Studie mit Patienten aus 18 Ländern zeigen, dass viele Patienten durch die Einnahme von Statinen ihr Risiko senken können. Dabei könnten dieje- nigen mit dem höchsten Risiko für kardiovasku- läre Ereignisse besonders von der Kombination mehrerer lipidsenkender Arzneimittel profitieren. Den Autoren zufolge zeigt die Studie eine Lücke zwischen aktuellen klinischen Leitlinien und der klinischen Praxis beim Cholesterinmanagement in ganz Europa auf. Sie erläutern, dass auch unter den Patienten, die bereits Statine in optimaler Dosie- rung erhalten, eine vermehrte Anwendung von nichtstatinbasierten Cholesterinsenkern dazu bei- tragen könnte, bei den Patienten mit dem höchs- ten Risiko den Cholesterinspiegel noch weiter zu senken und die gesundheitsbezogenen Resultate potenziell zu verbessern. Die Ergebnisse, die bei dem virtuellen Meeting der European Society of Cardiology (ESC) 2020 präsentiert wurden, werden im Journal European Journal of Preventive Cardio- logy veröffentlicht [1]. Professor Kausik Ray von der School of Pub- lic Health des Imperial College London, der die DA-VINCI-Studie geleitet hat, berichtet: „Nach Ernährung und Lebensstil ist die medikamentöse Cholesterinsenkung ein zentraler Ansatz, um das Risiko von Herzerkrankungen und Schlaganfällen zu senken. Auf Grundlage der Studiendaten gibt es überzeugende Beweise dafür, dass insbeson- dere die Patienten mit dem höchsten Risiko von niedrigeren Cholesterinwerten profitieren. Auch wenn Statine die Erstlinientherapie darstellen, verdeutlicht unsere aktuelle Studie, dass Statine allein auch bei optimaler Anwendung den meis- ten Patienten nicht helfen, die Cholesterinziele der ESC zu erreichen. Nur einer von fünf Patienten mit sehr hohem Risiko erreicht die Zielempfehlungen von 2019 – und dies zu verbessern, erfordert die Anwendung einer Kombinationstherapie mit mehr als einem Wirkstoff. Derzeit erhalten weniger als 10 % der Patienten mit sehr hohem Risiko in Europa irgendeine Form der Kombinationstherapie, davon 9 % eine mit Ezetimib und 1 % eine mit PCSK9-Inhibitoren.“ In der DA-VINCI-Studie lieferten insgesamt 5.888 Patienten aus 18 Ländern bei Arztterminen oder Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen Informationen unter anderem zu Lebensgewohnheiten, frühe- ren kardiovaskulären Ereignissen (wie Herzinfarkt oder Schlaganfall) sowie zu Messungen der aktu- ellen LDL-Cholesterinwerte und etwaigen aktuell angewendeten lipidsenkenden Arzneimitteln. Die Unter intensiver Statintherapie alleine, erreichen nur 22 % der Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die aktuellen Zielwerte. aktuelle Leitlinie der ESC/European Atheroscle- rosis Society (EAS) empfiehlt Statine als Erstli- nientherapie zur Senkung des LDL-Cholesterins. Des Weiteren empfiehlt sie Ziele auf Basis einer Risikoeinteilung, beispielsweise eine Senkung der LDL-Cholesterinwerte um 50 % für Patienten mit sehr hohem Risiko und das Erreichen von LDL-Cho- lesterinwerten unter 1,4 mmol/l (ca. 54 mg/dl), um das Risiko von zusätzlichen kardiovaskulären Ereignissen zu verringern. S W E N s u l p i x e n n o c 15

PCI UND DANN? Kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Patienten mit Diabetes Nikolaus Marx, Aachen Patienten mit Diabetes mellitus haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen wie koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz. Das Vorliegen zum Beispiel einer koro- naren Herzerkrankung führt bei Patienten mit Diabetes zu einer deutlichen Verschlechterung der Prognose. Neben der Einstellung anderer Risikofaktoren, wie Blutdruck und Dyslipidämie, ist die Therapie mit neuen blutzuckersenkenden Substanzen in den Focus der Risikoreduktion gerückt. In den letzten sieben Jahren wurden insgesamt 16 kardiovaskuläre Outcome-Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes publiziert [1]. Für die Substanz- klasse der SGLT-2-Inhibitoren sowie der GLP-1-Re- zeptoragonisten konnte in einigen Studien im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte gezeigt werden. Diese Ergebnisse haben zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes geführt und maßgeblich Eingang in die aktuellen Leitlinien gefunden. SGLT-2-Inhibitoren SGLT-2-Inhibitoren hemmen im proximalen Tubulus die Glukosereabsorption und führen so zu einer Glukosurie. Für die Substanzen wurden vier große placebokontrollierte kardiovaskuläre Outcome-Studien bei Patienten mit Typ-2-Dia- betes publiziert: EMPA-REG OUTCOME-Studie mit Empagliflozin [2], das CANVAS Trial-Programm mit Canagliflozin [3], DECLARE-TIMI 58-Studie mit Dapagliflozin [4] sowie die CREDENCE-Studie mit Canagliflozin [5]. In drei dieser vier Studien konnte eine Reduktion des 3-Punkt-MACE-End- punktes (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall) gegenüber Placebo gezeigt werden. Zusätzlich zeigte sich für alle in diesen Studien untersuch- ten SGLT-2-Inhibitoren eine signifikante Reduktion der Hospitalisierung für Herzinsuffizienz oder des kardiovaskulären Todes. Zusätzlich fand sich in der EMPA-REG OUTCOME-Studie eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität. s u l p i x e n n o c 17

PCI UND DANN? 4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiova- scular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347–57. 5. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295–306. 6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–22. 7. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiova- scular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19): 1834–44. 8. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabe- tes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a dou- ble-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392(10157): 1519–29. 9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a dou- ble-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–30. 10. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381: 841–51. 11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases deve- loped in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41(2): 255–323. 12. Marx N. Reduction of cardiovascular risk in patients with T2DM by GLP-1 receptor agonists: a shift in paradigm driven by data from large cardiovascular outcome trials [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. Eur Heart J 2020; ehaa174. 13. [Anonym]. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854–65 14. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Manage- ment of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Con- sensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) [published correction appears in Diabetes Care. 2020 Jul;43(7):1670]. Diabetes Care. 2020; 43(2): 487–93. Univ.-Prof. Dr. med. Nikolaus Marx Medizinische Klinik I – Kardiologie, Angiologie und Inter- nistische Intensivmedizin Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen s u l p i x e n n o c 19 Prof. Dr. med. Nikolaus Marx nmarx@ukaachen.de Im Vergleich zu den alten Leitlinien ist in diesem Algorithmus entscheidend, dass in der initialen Therapie nicht der HbA1c-Wert, sondern das kar- diovaskuläre Risiko des Patienten im Vordergrund steht und dementsprechend eine Therapie begon- nen werden sollte, eine Empfehlung, die auch in dem Konsensus-Update 2019 der European Asso- ciation for the Study of Diabetes (EASD)/American Diabetes Association (ADA) gegeben wird [14]. Somit sollten alle Patienten mit koronarer Herz- erkrankung oder Herzinsuffizienz auf das Vor- liegen eines Diabetes mellitus gescreent werden, um frühzeitig diejenigen Substanzen einzusetzen, für die eine Verbesserung der Prognose in diesem Hochrisikokollektiv gezeigt werden konnte. Referenzen 1. Bailey CJ, Marx N. Cardiovascular protection in type 2 diabe- tes: Insights from recent outcome trials. Diabetes Obes Metab 2019; 21: 3–14. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardio- vascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–28. 3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and car- diovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–57.

Anabole Phase (Tag) Katabole Phase (Nacht) SCN Cl/Bm Pe/Cr Energie- speicherung Melatonin, Cortisol, Schlaf, Appetit... Energie- freisetzung Cl/Bm Pe/Cr Homöostase Cl/Bm Pe/Cr Periphere Uhren Abbildung 1: Die zirkadiane Regulation der Energiehomöostase. Unter natürlichen Rhythmen teilt sich der 24-Stunden-Tag in eine anabole (Tag) und katabole Phase (Nacht). Der Haupt- schrittmacher des zirkadianen Uhrensystems im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypotha- lamus wird durch Licht mit der externen Zeit synchronisiert. Auf molekularer Ebene aktivieren die Proteine brain and muscle ARNT-like protein-1 (BMAL1; Bm) und circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK; Cl) am Tag die Transkription der Cryptochrome- (CRY1/2; Cr) und Period- Gene (PER1-3; Pe), deren Proteinprodukte dann nachts CLOCK/BMAL1 – und somit die eigene Produktion – inhibieren. Über diverse Wege wie Schlaf- und Appetitrhythmen, aber auch über hormonelle Signale wie Melatonin und Cortisol, werden Uhren in peripheren Geweben mit dem SCN synchronisiert. Diese steuern dann lokale Organfunktionen im Tagesrhythmus. reduzierte Leptin- und erhöhte Ghrelin-Spiegel, was wiederum das Hungergefühl steigert [6]. Mit der Nahrung aufgenommene Kohlenhydrate und Fette werden zum Teil auch immer als Glykogen und Triglyzeride gespeichert. In der Nacht werden die Kohlenhydrat- und Lipidspeicher in Leber und Fett- gewebe angebrochen, um Muskeln und vor allem das Gehirn während dieses Fastenintervalls ausrei- chend mit Nährstoffen zu versorgen [9]. Im Fall einer Chrono disruption funktioniert dieser Rhythmus und insbesondere die Freisetzung von Nährstoffen aus den Speichern nicht mehr [10]. Die Energiehomöos- tase wird verschoben, und wir nehmen zu [11]. Künstliches Licht und Chronodisruption In unserer elektrifizierten Gesellschaft sind wir fast ununterbrochen künstlichen Lichtquellen aus- gesetzt, sei es unfreiwillig in Form von Straßen- und Raumbeleuchtung oder freiwillig durch Bildschirme von Fernsehern, Computern und Smartphones. Über die Lichteinwirkung auf den SCN stört diese Licht- s u l p i x e n n o c 21 zirkadiane System ist dabei hierarchisch organisiert. Sein Hauptschrittmacher liegt im Nucleus suprachi- asmaticus (SCN) des Hypothalamus. Er wird durch Licht mit der äußeren Zeit synchronisiert. Über viel- fältige Wege koordiniert der SCN alle anderen zel- lulären Uhren im zentralen Nervensystem und in der Peripherie untereinander und mit der Tageszeit [4]. Das Zusammenspiel zentraler und peripherer Uhren koordiniert die Aufnahme, Speicherung und Verwer- tung von Nährstoffen über den Tag (Abbildung 1). Rhythmen im Energiestoffwechsel Evolutionär betrachtet teilt sich unser Tag in eine anabole und eine katabole Phase. Die Wachphase unserer Vorfahren war bestimmt von Nahrungssu- che und -aufnahme, wohingegen die so gewonnenen Reserven unter anderem dazu dienten, die anschlie- ßende Regenerationsphase des Nachtschlafs ener- getisch zu überbrücken [5]. Die Ausweitung der Aktivitätsphase durch Faktoren wie künstliches Licht oder Schichtarbeit in Kombination mit einer ständigen Verfügbarkeit von Energiequellen ver- wischen diese Zweiteilung heutzutage zusehends. Nahrungsaufnahme in der ursprünglich katabolen Phase dereguliert die zirkadianen Uhren peripherer metabolischer Gewebe und stört so insbesondere den Glukose- und Lipidhaushalt [6, 7]. So steigt bei Nachtschichtarbeitern das Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu tagsüber arbeitenden Personen um bis zu 40 % [6, 8]. Normalerweise variieren Glukosetoleranz und Insulinsensitivität über den Tag [5]. Der Glukose- stoffwechsel arbeitet am Morgen deutlich effizi- enter als in der Nacht [5, 7]. Zudem sind wichtige metabolisch relevante Hormone wie Insulin und Glukagon, aber auch Leptin und Ghrelin zirkadian reguliert [6]. Schichtarbeiter zeigen eine insge- samt erniedrigte Ruhestoffwechselrate und einen verstärkten postprandialen Glukoseanstieg, dazu

CHRONOMEDIZIN Entwicklung metabolischer Erkrankungen vorzubeu- gen. Ein einfaches Maß für die Chronodisruption ist der sogenannte soziale Jetlag, vereinfacht die Varianz der Schlafphase zwischen Arbeits- und freien Tagen. Ein starker sozialer Jetlag ist prädiktiv für zahlreiche metabolische, aber auch psychiatrische Erkrankun- gen. Er spielt besonders bei Kindern und Jugendli- chen eine wichtige Rolle. Neben Verhaltensregeln zur Schlafhygiene konnten Licht- oder Melatonin-The- rapien zur Behandlung von Chronodisruption – z. B. bei Schichtarbeitern, Jetlag oder bei verschiedenen Schlafstörungen – erfolgreich eingesetzt werden [12]. In den letzten Jahren wurden zudem neue Wirkstoffe entwickelt, die direkt auf die molekulare Regulation zirkadianer Uhren abzielen, um interne Rhythmen zu stabilisieren oder auch die Aktivität anderer Medika- mente zu modulieren [6]. So wurden einige von ihnen bereits in Mausexperimenten erfolgreich zur Behand- lung von Adipositas eingesetzt [13]. Ganz ohne neue Wirkstoffe kommt das Intervallfasten aus. Der Zeit- punkt der Nahrungsaufnahme ist ein wichtiges Zeit- signal für Uhren in metabolischen Geweben. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass eine Beschränkung der Nahrungsaufnahme auf unter zehn Stunden pro Tag die obesogene Wirkung einer Hochfettdiät fast vollständig neutralisiert – und das ohne jegliche Ein- schränkung der Kalorienaufnahme [14]. Daneben wurden positive Effekte auf andere uhrenkontrollierte Prozesse wie Kognition und Alterungsprozesse festge- stellt [15]. Ähnliche Versuche beim Menschen deuten auf weniger dramatische Effekte hin [16]; allerdings stehen die Ergebnisse aus größeren Langzeitstudien noch aus. Es wird aber zusehends deutlicher, dass die Zeit ein wichtiger Faktor ist für Diagnose, Therapie und Behandlung metabolischer Erkrankungen. Referenzen 1. Buhr ED, Takahashi JS. Molecular components of the Mammal- ian circadian clock. Handb Exp Pharmacol 2013; (217): 3–27. 2. Partch CL, Green CB, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol 2014; 24(2): 90–9. 3. Panda S, Antoch MP, Miller BH et al. Coordinated transcrip- tion of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell 2002; 109(3): 307–20. 4. Dibner C, Schibler U, Albrecht U. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol 2010; 72: 517–49. 5. Kumar Jha P, Challet E, Kalsbeek A. Circadian rhythms in glu- cose and lipid metabolism in nocturnal and diurnal mammals. Mol Cell Endocrinol 2015; 418 (Pt 1): 74–88. 6. Reinke H, Asher G. Crosstalk between metabolism and circa- dian clocks. Nat Rev Mol Cell Biol 2019; 20(4): 227–41. 7. Ding G, Gong Y, Eckel-Mahan KL, Sun Z. Central circadian clock regulates energy metabolism. Adv Exp Med Biol 2018; 1090: 79–103. 8. Vetter C, Dashti HS, Lane JM et al. Night shift work, genetic risk, and type 2 diabetes in the UK biobank. Diabetes Care 2018; 41(4): 762–9. 9. Sato F, Kohsaka A, Bhawal UK, Muragaki Y. Potential roles of DEC and BNAL1 genes in interconnecting circadian clock and energy metabolism. Int J Mol Sci. 2018; 19(3): 781. 10. Hunter AL, Ray DW. Circadian clock regulation of hepatic energy metabolism regulatory circuits. Biology 2019; 8(4): 79. 11. McHill AW, Wright KP. Role of sleep and circadian disrup- tion on energy expenditure and in metabolic predisposition to human obesity and metabolic disease. Obes Rev Off J Int Assoc Study Obes 2017; 18 (Suppl 1): 15–24. 12. Alston M, Cain SW, Rajaratnam SMW. Advances of melato- nin-based therapies in the treatment of disturbed sleep and mood. Handb Exp Pharmacol 2019; 253: 305–19. 13. Chen Z, Yoo S-H, Takahashi JS. Development and therapeutic potential of small-molecule modulators of circadian systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2018; 58: 231–52. 14. Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A et al. Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell Metab 2012; 15(6): 848–60. 15. Li L, Wang Z, Zuo Z. Chronic intermittent fasting improves cognitive functions and brain structures in mice. PloS One 2013; 8(6): e66069. 16. Gill S, Panda S. A Smartphone app reveals erratic diurnal eating patterns in humans that can be modulated for health benefits. Cell Metab 2015; 22(5): 789–98. MSc Kimberly Begemann Prof. Dr. rer. nat. Henrik Oster Institut für Neurobiologie Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23562 Lübeck s u l p i x e n n o c 23

tere Verbesserung durch Bewegung und Metformin im Vergleich zu den Monotherapien bezüglich der Insulinresistenz entsteht [7–9]. Beim manifesten Diabetes führt Metformin – trotz Verbesserung der Insulinresistenz – zu keiner Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit an sich [10]. In der Kombination mit einer Bewe- gungstherapie sind die Ergebnisse uneinheitlich, es gibt sowohl Studien, die einen zusätzlichen Effekt einer Bewegungsintervention auf eine vorbeste- hende Metformintherapie beobachteten [11, 12], als auch solche, die einen geringer ausgeprägten [13] oder keinen zusätzlichen Effekt [14] sahen. Diese Unterschiede hängen möglicherweise mit der Art der Bewegung und dem Ausmaß einer vorbe- stehenden Insulinresistenz zusammen. SGLT-2-Inhibitoren SGLT-2-Inhibitoren erhöhen die renale Glukose- ausscheidung durch Hemmung des Natrium-Glu- kose-Co-Transporter-2 im proximalen Tubulus der Niere. Dies bewirkt eine Gewichtsabnahme, eine Verbesserung der Insulinsensitivität, eine Blutdruck- senkung, eine Entzündungshemmung sowie einen Schutz des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren- funktion [15]. SGLT-2-Inhibitoren führen zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit und ohne Herzinsuffizienz [16–18]. Allerdings konnte bei einer Interventions- studie mit SGLT-2-Inhibitoren und körperlichem Training kein zusätzlicher Effekt der Kombinations- therapie im Vergleich zu den Einzelinterventionen beobachtet werden [19]. Glitazone Glitazone sind aufgrund eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) nicht Dr. med. Ulrike Becker dr-becker@diabetespraxis-rhein-sieg.de mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen zu verordnen. Sie aktivieren den Zellkernrezeptor PPAR-Gamma in verschiedenen Geweben, üben einen insulinsensibilisierenden Effekt über eine vermehrte Aufnahme von Fettsäure aus, modulie- ren die Sekretion von Adipokinen (Verbesserung der mitochon drialen Dysfunktion), führen zu Flüssig- keitsretention, reduzieren inflammatorische Zyto- kine, verbessern eine Dyslipidämie, reduzieren den Fettgehalt der Leber und verbessern eine Endothel- dysfunktion [20]. Glitazone können zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Menschen mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom füh- ren [21–23]. In der Diabetestherapie kommt es zu einem additiven Effekt der zusätzlichen Glitazon- gabe zur Bewegungstherapie [24, 25]. DPP-4-Inhibitoren DPP-4-Inhibitoren verstärken die körpereigene GLP-1-Wirkung, führen zu einer verbesserten Insu- linsekretion, hemmen die Glukagonausschüttung s u l p i x e n n o c 25

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Abbau von nichtverdaulichen Nahrungsprodukten (Großteil der Gene kodiert Verdauungsenzyme mit daraus resultierender optimierter Energie- aufnahme: Bacteroides thetaiotaomicron exprimiert 226 Glykosidasen) Bereitstellung von Energie Synthese essenzieller Vitamine (z. B. Vitamin K und B) Man weiß heute, dass der Mensch ca. 100.000 verschiedene Arten hat. Bestimmte Darmbakterien treten wiederum in bestimmten Clustern auf. Diese individuelle Vielfalt ist wie ein „Fingerabdruck“ der Bioaktivität der Dickdarmbakterien. Die vielen Tausend Unterarten (Spezies) werden meist durch fünf Hauptarten (Phyla) repräsentiert: Actinobac- teria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria und Verrucomicrobia. Das humane Mikrobiom zeigt große interindividuelle Unterschiede. Diese sind auf eine Vielzahl von Einflüssen wie Genetik, Alter, Geschlecht und Medikamenteneinnahme zurück- zuführen. Einen signifikanten Einfluss hat auch die Ernährung. Die Mikroben stehen in ständiger Wechselwir- kung mit dem darmassoziierten Immunsystem, dem enterischen Nervensystem und dem Stoffwechsel des Menschen. Folglich übernehmen sie zahlreiche lebenswichtige Funktionen (Abbildung 1). Dysbiose Durch den hohen interindividuellen Unterschied ist die Definition einer normalen Darmflora sehr Entwicklung des Immunsystems Entwicklung der Mucusschicht Schutz vor der Invasion mit Pathogenen Abbildung 1: Aufgaben der Mikrobiota. schwierig. Die Diagnose einer Dysbiose ist nicht durch den alleinigen Nachweis oder die Abwesen- heit einer der verschiedenen Leitkeime ohne weite- res möglich. Hinweise auf eine normale Besiedlung ist die hohe Alpha-Diversität (Artenvielfalt) und das Vorhandensein von Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp., Roseburia spp. sowie Christensenellaceae. Hin- weise für eine Dysbiose sind die niedrige Alpha- Diversität (Artenvielfalt) und der hohe Nachweis von Fusobakterien und Proteobakterien. Dysbiose und immunologische Folgen Viele Erkrankungen gehen mit veränderten Mikrobiota sowie einer erhöhten intestinalen Per- meabilität einher. Dies betrifft nicht nur Erkran- kungen des Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, das Reizdarmsyndrom und intestinale Allergien, sondern auch extraintes- tinale Geschehen wie Adipositas, metabolisches Syndrom und weitere. Allen sind Entzündungspro- zesse gemeinsam (Abbildung 2). s u l p i x e n n o c 29

AUSWIRKUNGEN DES DARMMIKROBIOMS die Durchlässigkeit der Darmschleimhaut. Toxische Moleküle, die normalerweise diese Barriere nicht durchdringen können, gelangen in die Blutbahn und verursachen subtile Entzündungsreaktionen, mit dem Ergebnis, dass überflüssige Kalorien nicht „verbrannt“, sondern in Fettsäuren umgewandelt und in Fettzellen deponiert werden. Die geringe Alpha-Diversität ist mit der Ausbildung von Über- gewicht, Adipositas und Insulinresistenz assoziiert [5]. Butyratproduzierende Bakterien sind bei adi- pösen Patienten mit niedriger Artenvielfalt redu- ziert, der Muzinabbau ist erhöht mit der Folge einer gestörten Barrierefunktion des Darms [1, 6, 7]. Einfluss der Mikroorganismen auf die Kalorienaufnahme Mikroorganismen des Gastrointestinaltrakts spielen eine wichtige Rolle bei der Extraktion von Energie aus der Nahrung. Viele pflanzliche Polysac- charide und komplexe Kohlenhydrate sind durch die im menschlichen Dünndarm vorhandenen Ver- dauungsenzyme nicht metabolisierbar. Die Gruppe der Firmicutes-Bakterien können Ballaststoffe, die mit dem Nahrungsbrei im Dickdarm ankom- men, besser abbauen und zu Monosacchariden und kurzkettigen Fettsäuren umsetzen [1]. Butyrat (Buttersäure) dient als Energiequelle für die Epi- thelzellen des Darmes, Propionat (Propionsäure) und Acetat (Essigsäure) sind für die Lipogenese und Glukoneogenese notwendig. Die von den Firmicu- tes-Bakterien abgebauten Kohlenhydrate werden von der Dickdarmschleimhaut resorbiert und die- nen somit als zusätzlicher Kalorienlieferant. Men- schen, die eine „aktive“ Firmicutes-Besiedlung in ihrem Dickdarm haben, nehmen so pro Tag etwa 150 kcal mehr auf. Menschen, die eine weniger aktive Firmicutes-Besiedlung haben, scheiden diese Ballaststoffe weitestgehend unverdaut mit dem Stuhl aus. Priv.-Doz. Dr. med. Erhard Siegel e.siegel@st.josefskrankenhaus.de Darm-Hirn-Mikrobiom-Achse Die Botschaften des Verdauungstraktes sind untrennbar mit den Billionen von Mikroorganis- men verbunden, die in ihm leben. Die Kommuni- kation läuft dabei nicht nur über Nervenbahnen, sondern auch über Botenstoffe wie Hormone, Neuropeptide oder Zytokine. Die Erkenntnis, dass gastrointestinale Peptide auch im Gehirn vor- kommen, führte im Grunde erst zur intensiveren Erforschung der Darm-Hirn-Achse. Neuere Stu- dien deckten einen Zusammenhang zwischen der Produktion von Serotonin und Melatonin und der mikrobiellen Besiedlung des Darms auf. Beide Hor- mone sind für die Stimmungslage und Schlafregu- lation bedeutend. Darüber hinaus werden von Darmbakterien durch Abbau von Ballaststoffen kurzkettige Fettsäuren hergestellt, die eineerseits als Energielieferanten dienen, andererseits als Hormone mit sättigender Wirkung fungieren und auf diese Weise die Nah- rungsaufnahme hemmen (Abbildung 3). s u l p i x e n n o c 31

AUSWIRKUNGEN DES DARMMIKROBIOMS Wie kann ein Darmmikrobiom beim „Regenerieren“ unterstützt werden? Eine ballaststoffreiche Ernährung wirkt sich auf die Bakterienzusammensetzung im Dickdarm aus. Präbiotika – komplexe Kohlenhydrate – wir- ken ähnlich wie Ballaststoffe auf das Wachstum und die Funktion von Bakterien im Dickdarm. Der- zeit können bestimmte Bakterienarten noch nicht gezielt „gefördert“ werden. Probiotika sind Lebensmittel mit lebenden Mikro organismen, wie z. B. Joghurt oder Kefir, die Milchsäurebakterien und/oder Hefen enthalten. Beim Verzehr dieser Nahrungsmittel wird ein gro- ßer Teil der Mikroben bei der Passage durch den Magen und den Dünndarm zerstört; nur ein Bruch- teil kommt im Dickdarm an und kann so das Darm- mikrobiom beeinflussen. Auch durch den Verzehr von Probiotika kann derzeit die Zusammensetzung des Darmmikrobioms nicht gezielt gesteuert oder beeinflusst werden. Zusammenfassung und Fazit Der Darm ist ein komplexes Ökosystem. Zahl- reiche Faktoren beeinflussen die Zusammen- setzung des Darmmikrobioms (z. B. Ernährung, Geburtsmo dus, Hygiene, Medikamente, Lebens- stil). Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Immunsystems und einen Einfluss auf Gehirnfunktionen (Darm-Hirn-Achse). Kommensale Darmbakterien spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Adipositas und meta- bolischer Folgeerkrankungen. Diese Erkenntnis hat nicht nur Konsequenzen für die Diagnostik, son- dern auch für die Behandlung. Das Mikrobiom entwickelt sich zu einer neuen Zielstruktur nicht nur in der Therapie der Adiposi- tas, des Diabetes mellitus und metabolischer Fol- geerkrankungen. Ballaststoffe Mikrobiotika Mikrobielle Fermentation o sit a s - d i p o s m risik o Acetat Propionat Butyrat SCFAs GPR41 GPR43 Butyrat: • Antientzündliche kurzkettige Fettsäure • Verbesserung der intestinalen Barriere • durch Vermehrung von tight junctions d n e r g d n e s s e r u n z u o s e t o le r a e r b • V p r o fils e s A k G l u e s Li p i d n d k ti o a r zi n d u d k e n • R o l o d K n u Lorem ipsum IGN Fiaf PYY GLP-1 Chylomikronen VLDL LPL Sättigungs- gefühl GPR43 Fiaf FFA Insulinsignal Fettspeicherung Abbildung 4: Unverdaubare Kohlenhydrate (Zellulose, Inulin etc.) können durch intestinale Mikroben zu kurzkettigen Fettsäuren und Energie fermentiert werden Das menschliche Mikrobiom wird mit Hilfe der Metagenomik weiter vermessen. Gelingt der Ansatz, könnten sich mit Hilfe der Daten weitere Biomarker und Risikofaktoren für bestimmte Erkrankungen definieren lassen. Das Darmmikrobiom bietet dann einen geeigneten Ansatz für die Diagnostik und Intervention bei diesen Erkrankungen. Anti-, Pre- und Probiotika könnten eine ungünstige Zusam- mensetzung der Mikrobiota gezielt beeinflussen. Literatur beim Verfasser Priv.-Doz. Dr. Erhard Siegel Abteilung für Gastroenterologie, Diabetologie und Stoffwechsel, St. Josefskrankenhaus Landhausstraße 25, 69115 Heidelberg s u l p i x e n n o c 33

Proteins oder Lipoproteins, wodurch die chemische Zusammensetzung, Konformation und/oder Funk- tion verändert werden. Nichtenzymatische Modi- fikationen haben so einen deutlichen Impakt auf die Genese und Progression von Erkrankungen wie der chronischen Niereninsuffizienz, aber darüber hinaus auch Stoffwechselerkrankungen oder kar- diovaskuläre Erkrankungen. Ursachen Mit zunehmendem Lebensalter sinkt sowohl die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) als auch der renale Blutfluss der Niere kontinuierlich. In Folge weisen etwa 50 % der erwachsenen Bevöl- kerung mit einem Lebensalter über 70 Jahre eine geschätzte GFR unter 60 ml/min/1,73m2, die im diagnostischen Bereich der chronischen Nieren- insuffizienz liegt. Die abnehmende Nierenfilt- rationsleistung führt in Folge zur Akkumulation reaktiver Metabolite im Blutkreislauf der betrof- fenen Pa tien ten. Im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz weist Harnstoff die höchste Serumkonzentration auf. Während man bislang vermutete, dass der Harnstoff biologisch inert sei, belegen zahlreiche jüngere Studien, dass Harnstoff für toxische Verän- derungen im Organismus der Patienten ursächlich ist. Harnstoff kommt insbesondere im Rahmen von Tabelle 1: Ursachen posttranslationaler Modifikationen (modifiziert nach [1]). • Hyperglykämie • Oxidativer Stress • Altersbedingte Niereninsuffizienz/Urämie • Chronische Niereninsuffizienz/Urämie • Altersbedingte Verringerung der Antioxidanzkapazität • Ernährung und Rauchen Prof. Dr. rer. nat. Joachim Jankowski jjankowski@ukaachen.de posttranslationalen Modifikationen von Proteinen und Lipoproteinen eine besondere Bedeutung zu. Harnstoff sowie weitere der bekannten urämi- schen Toxine sind nur einige von einer Reihe bis- her bekannter Metabolite, die posttranslationale Modifikationen begünstigen. In diesem Zusam- menhang spielen pathologische Prozesse wie Hyperglykämie (Zucker) und oxidativer Stress (freie Sauerstoff-Radikale) oder auch ungesundes Ernäh- rungsverhalten, Alkoholkonsum und Rauchen eine bedeutende Rolle (Tabelle 1). Molekularer Mechanismus Posttranslationale Modifikationen von Proteinen und Lipoproteinen sind sowohl von der Konzentra- tion reaktiver Metabolite als auch von der Halb- wertszeit des jeweiligen Proteins bzw. Lipoproteins abhängig. Hochkonzentrierte Proteine wie Albumin und Hämoglobin weisen eine relativ lange Halb- wertszeit im Organismus auf und sind hierdurch hoch anfällig für nichtenzymatische posttrans- lationale Modifikationen. Daher eignen sich die s u l p i x e n n o c 35

REVIEW s u l p i x e n n o c 37 Tabelle 2: Durch posttranslationale Modifikation induzierte Funktionsstörungen (modifiziert nach [2]). Modifikation Betroffenes Protein/ Lipoprotein Funktionsstörung Carbamylierung Carbamylierung LDL HDL Arterielle LDL-Ansammlung, endotheliale Dysfunktion, verlangsamter Abbau von carba- myliertem LDL Hemmung kardioprotektiver Eigenschaften (Cholesterin-Rücktransport), Verlust von anti- inflammatorischen, antioxidativen und antithrombotischen Eigenschaften Carbamylierung Albumin Verringerung der Bindungskapazität für urämische Toxine Carbamylierung Hämoglobin Erhöhte Bindungsaffinität zu Sauerstoff – verminderte Abgabe von Sauerstoff/Anämie Guadinylierung Fibrinogen Erhöhte Steifigkeit und Ausdünnung von Fibrinfasern – erschwerte Thrombolyse Guadinylierung Albumin Verringerte Bindungskapazität von hydrophoben urämischen Toxinen Homocysteinierung Fibrinogen Modifikation der Fibrinstruktur und Thrombusformation, Resistenz gegen Thrombolyse Durch diesen therapeutischen Ansatz konnte eine 15%ige Reduktion des carbamylierten Albumins im Plasma erzielt werden, verglichen mit einer 1%igen Reduktion bei unbehandelten Patienten, was die Wirksamkeit der freien Aminosäuren zur Unterdrü- ckung der Protein-Carbamylierung sehr anschaulich belegt. Obwohl die Studienlage gegenwärtig noch sehr begrenzt ist, sind die bislang vorliegenden prä- liminären Ergebnisse sehr vielversprechend [3] und sollten zukünftig im Detail untersucht werden. Fazit Mit der wachsenden Anzahl an neu identifizierten posttranslational modifizierten Proteinen und Lipo- proteinen durch die moderne Laboranalytik wie die Massenspektrometrie wird zunehmend deutlich, dass nichtenzymatischen posttranslationalen Modifikati- onen in der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkran- kungen und Nierenerkrankungen eine besondere Bedeutung zukommt. Gegenwärtig besteht jedoch noch ein hoher Handlungsbedarf, um sowohl zugrundeliegende molekulare Ursachen aufzuklären, als auch Therapieansätze gegen posttranslationale Modifikationen zu entwickeln und zu evaluieren. Hierzu leistet der von der Deutschen Forschungs- gemeinschaft geförderte Sonderforschungsbereich „SFB/TRR219 – Mechanisms of Cardiovascular Com- plications in Chronic Kidney Disease“ einen wichtigen Beitrag, um sowohl neue posttranslationale Modifi- kationen zu identifizieren als auch die Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu überführen [4]. Zum Autor: Joachim Jankowski ist der Leiter des Institutes für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung am Universitätsklinikum Aachen und Sprecher des DFG Sonderforschungsbereiches SFB/TRR 219 – „Mechanisms of Cardiovascular Complications in Chronic Kid- ney Disease“. In Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum des Saarlandes werden sowohl Mechanismen der kardiorenalen Erkrankungen als auch neue Ansätze für Prävention, Interven- tion und Nachsorge schwerpunktmäßig erforscht. Referenzen 1. Harmel R, Fiedler D. Features and regulation of non-enzy- matic post-translational modifications. Nat Chem Biol 2018; 14: 244–52. 2. Verbrugge FH, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation and cardiovascular disease. Kidney Int 2015; 88: 474–8. 3. Kalim S, Ortiz G, Trottier CA et al. The Effects of Parenteral Amino Acid Therapy on Protein Carbamylation in Mainte- nance Hemodialysis Patients. J Ren Nutr 2015; 25: 388–92. 4. Noels H, Boor P, Goettsch C et al. The new SFB/TRR219 Research Centre. Eur Heart J 2018; 39: 975–7. Prof. Dr. rer. nat. Joachim Jankowski Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung Institute for Molecular Cardiovascular Research IMCAR Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen

Wechselwirkungen zwischen Parodontitis und Diabetes Dabei besteht ein wechselseitiges Verhältnis zwischen Diabetes und Parodontitis: Während Dia- betes sowohl Entstehung, Fortschreiten als auch Schweregrad der Parodontitis begünstigt, beein- flusst die unbehandelte Parodontitis die Stoff- wechselkontrolle des Diabetes ungünstig, vor allem durch eine Verstärkung der Insulinresistenz, wie das auch bei anderen schweren chronischen Ent- zündungen der Fall ist. Gleichzeitig ist das Risiko von Diabetesfolgeerkrankungen erhöht, sowohl im Hinblick auf deren Entstehung und Verlauf als auch im Hinblick auf Morbidität und Mortalität der betroffenen Menschen mit Diabetes [7–9]. Bemerkenswert ist, dass schon bei Menschen ohne bekannte Diabeteserkrankung der Blutglukosespiegel mit Parodontitis bzw. deren Schweregrad assoziiert ist und das Risiko für die Entstehung einer gestörten Glukosetoleranz, Insulinresistenz oder eines manife- sten Diabetes mellitus als Folge der unbehandelten parodontalen Erkrankung signifikant erhöht ist [10]. Hauptdiagnose Diabetes + Parodontitis Parodontitis-Status unbekannt Anamnestische Abfrage Blutung. Rötung, Zahnfleischschwellung, Suppuration, persistierende Halitose, Zahnlockerung, -wanderung, -verlust Zahnärztliche Konsultation: Erhebung eines parodontalen Komplettbefundes Menschen mit Diabetes und schlechter Blut- zuckerkontrolle sowie unbehandelter Parodontitis verlieren über einen Zeitraum von fünf Jahren dop- pelt so viele Zähne wie solche mit guter Stoffwech- selkontrolle oder ohne Diabetes [11]. So können nur durch eine erfolgreiche, vom spezialisierten Parodontologen durchgeführte The- rapie der parodontalen Infektion unter Berücksich- tigung aller klinisch relevanten lokalen Symptome, kombiniert mit optimaler Stoffwechsel- und Blut- zuckerkontrolle der gesamte Gesundheitsstatus, einschließlich diabetischer Folgeerkrankungen, bei Menschen mit Diabetes verbessert werden [12]. Interdisziplinäre Behandlungsstrategie Praktische Konsequenz aus der aktuellen Daten- lage ist es, dass eine interdisziplinäre Behandlungs- strategie zwischen ärztlichem und zahnärztlichem Team umgesetzt werden muss: Erfolgreiche Paro- dontaltherapie gelingt nur bei guter glykämischer Kontrolle. Ein ganzheitlicher interdisziplinärer Ansatz ist erforderlich. Hauptdiagnose Parodontitis + Diabetes Diabetes unbekannt Anamnestische Abfrage: BMI, Schwangerschafts- diabetes, Bluthochdruck, Blutzucker Ärztliche Konsultation: Diagnose und Blutzucker- einstellung Diabetes bekannt Bei schlechter Blutzucker- kontrolle (HbA1c >7,0 %) diabetologische Konsultation Parodontitis Systematische PAR-Therapie HbA1c <5,7 % oder Blutglukose kapillär nüchtern: <95 mg/dl bzw. 2 Std. nach dem Essen: <120 mg/dl jährliches Follow-up HbA1c >6,5 % oder Blutglukose kapillär nüchtern: >100 mg/dl bzw. 2 Std. nach dem Essen: >140 mg/dl diabetologische Konsultation Keine Parodontitis Jährliche zahnärztliche Überweisung zum PSI Parodontitis bekannt Jährliche Überweisung: Erhebung eines parodontalen Komplettbefundes und Überwachung des PAR-Status Abk.: PAR, Parodontitis; PSI, Parodontaler Screening-Index Abbildung 1: Interdisziplinärer Untersuchungsalgorithmus: Parodontitis als Risikofaktor bei Diabetes (modifiziert nach [3]). s u l p i x e n n o c 39

HARNSÄUREKRISTALLE IM URIN Asymptomatische Hyperurikämie versus kristalline Harnsäure Stefanie Steiger, München Die Harnsäure ist das Endprodukt des Purin- stoffwechsels bei vielen Lebewesen, wie Rep- tilien, Vögeln, Primaten und Menschen. Da die Harnsäure nur schwer wasserlöslich ist, verfolgen verschiedene Lebewesen unterschiedliche Strate- gien, um Harnsäure auszuscheiden. Beispielsweise scheiden Vögel weiße Harn- säurekristalle als wesentlichen Bestandteil des Vogelkots aus. Bei den meisten Säugetieren, ein- schließlich Nagetiere, die sich den Energiebedarf für die intestinale Ausscheidung von Harnsäure, wie es bei Vögeln der Fall ist, nicht leisten kön- nen, wird die Harnsäure durch das hepatische Enzym Urikase in die wasserlöslichere Verbindung Allantoin umgewandelt und über den Urin aus- geschieden. Den höheren Primaten, einschließlich des Menschen, ist jedoch durch Mutation die Uri- kase abhandengekommen, so dass die Harnsäure das finale Abbauprodukt des Purinstoffwechsels ist. Harnsäure wird zu etwa 75 % renal und zu 25 % über den Darm ausgeschieden, dennoch haben Menschen und höhere Primaten zehnfach höhere Harnsäurespiegel als andere Säugetiere [1]. Beim Menschen hängt die Kapazität zur renalen Harnsäureausscheidung im Wesentlichen von der s u l p i x e n n o c 41

HARNSÄUREKRISTALLE IM URIN a b Abbildung 1: Vergleich von Harnsäure-Präparationsmethoden für In-vitro-Studien. Lichtmikroskopie zeigt Harnsäure-Mikrokristalle nach Erwärmen der Harnsäurelösungen (50 mg/dl, links), aber nicht nach Auflösen der Harnsäure mittels Natriumhydroxid (NaOH, 50 mg/dl, rechts) (a). Harnsäurekonzentration der hergestellten Lösungen beider Präparationsmethoden im Vergleich zur erwarteten Harnsäurekon- zentration (Grafik links) und pH-Wert der Lösungen beider Präparationsmethoden (Grafik rechts) (b) [33]. anderen, könnte das Fehlen eines geeigneten Tier- modells zur asymptomatischen Hyperurikämie mit klinisch relevanten Harnsäurespiegeln der Grund sein. Um diese Diskrepanzen zu überwinden, haben wir uns beide Erklärungsmöglichkeiten angeschaut. Unsere In-vitro-Daten zeigen, dass die Harnsäurelö- sungen nach Erwärmen bei 37°C Mikrokristallverun- reinigungen aufweisen, nicht aber nach Auflösen der Harnsäure mittels NaOH (Abbildung 1a) [33]. Darü- ber hinaus waren die Harnsäurekonzentrationen und pH-Werte der Lösungen nach Erwärmen im Vergleich zu den erwartenden Konzentrationen (nur 30 % bei der höchsten Konzentration) sowie den Präparatio- nen mit NaOH (Abbildung 1b) viel niedriger. Es liegt s u l p i x e n n o c 43

HARNSÄUREKRISTALLE IM URIN 13. Braga TT, Forni MF, Correa-Costa M et al. Soluble uric acid activates the NLRP3 inflammasome. Sci Rep 2017; 7: 39884. 14. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293(2): C584–96. 15. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67(5): 1739–42. 16. Choi YJ, Yoon Y, Lee KY et al. Uric acid induces endothelial dysfunction by vascular insulin resistance associated with the impairment of nitric oxide synthesis. FASEB J 2014; 28(7): 3197–204. 17. Park JH, Jin YM, Hwang S et al. Uric acid attenuates nitric oxide production by decreasing the interaction between endothelial nitric oxide synthase and calmodulin in human umbilical vein endothelial cells: a mechanism for uric acid- induced cardiovascular disease development. 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Steiger S, Ma Q, Anders HJ. The case for evidence-based medicine for the association between hyperuricaemia and CKD. Nat Rev Nephrol 2020; 16(7): 422. Dr. Stefanie Steiger, PhD Nephrologisches Zentrum Medizinische Klinik und Poliklinik IV, LMU Klinikum Ziemssenstraße 1, 80336 München s u l p i x e n n o c 45

Ergebnisse Die Ergebnisse der Messungen waren eine verlän- gerte Phosphokreatin-Erholungskonstante bei Hä - mo dialysepatienten (53,3 [43,4–70,1] sec., Median [Interquartilbereich]) und bei Patienten mit CKD 3–5 (41,5 [35,4–49,1] sec.) im Vergleich zu Kon- trollen (38,9 [32,5–46,0] sec.; p=0,001 unter den Gruppen). Die mitochondriale Dysfunktion war mit schlechter körperlicher Leistungsfähigkeit (r=0,62; p=0,001), größerem Anteil intermuskulären Fett- gewebes (r=0,44; p=0,001) und erhöhten Markern für Inflammation und oxidativen Stress (r=0,60; p=0,001) assoziiert. In der Muskulatur von Hämodialyse-Patienten fanden die Autoren außerdem einen erhöhten Spiegel des Markers der mitochondrialen Spaltung (Dynamin-related Protein 1) und eine vermehrte mitochondriale Fragmentation im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Kommentar Gamboa et al. geben uns eine neue Einsicht in die mitochondriale Funktion von Skelettmuskeln bei Patienten mit CKD. Sie zeigen uns, dass sich die mitochondriale Funktion mit zunehmender Nieren- insuffizienz verschlechtert. Da die Mitochondrien als „Kraftwerke der Zellen“ ATP produzieren, das für die Kontraktion und den Zellmetabolismus der Muskelzellen benötigt wird, ist deren Funktions- störung eine mögliche Erklärung für Sarkopenie und den Verlust funktionaler Fähigkeiten bei nie- reninsuffizienten Patienten. Es gibt allerdings noch viele weitere Faktoren, die dazu beitragen können wie z. B. Hemmung der Proteinsynthese und Stimu- lation des Proteinabbaus. Als mögliche Ursache dieser Mitochondriendys- funktion bei niereninsuffizienten Patienten ver- Dr. med. Bernd Winterberg bernd.winterberg@kfh-dialyse.de muten die Autoren den Einfluss von Inflammation, oxidativem Stress und von Urämietoxinen. Eine Querschnittsuntersuchung wie diese ist allerdings zur Erhellung pathophysiologischer Zusammen- hänge wenig geeignet. Sie mag aber Ansporn sein, neue therapeutische Ziele zu formulieren in Bezug auf Gebrechlichkeit (Frailty) und Sarkopenie bei niereninsuffizienten Patienten. Darüber hinaus ergeben sich auch Aspekte für Zellen weiterer Organe (z. B. Herz, Niere, Immunsystem), deren (mitochondriale?) Funktion durch die Niereninsuf- fizienz beeinträchtigt wird. Referenz: 1. Gamboa JL, Roshanravan B, Towse T et al. Skeletal muscle mitochondrial dysfunction is present in patients with CKD before initiation of maintenance hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(7): 926–36. Dr. med. Bernd Winterberg KfH-Nierenzentrum Bochum Cruismannstr. 37, 44807 Bochum N O I T A C U D E s u l p i x e n n o c 47

Einer der offensichtlichen Einflüsse auf die Mortalität zwischen 1918 und 1920 war nach dem Ersten Weltkrieg eine Ernährungssituation der Bevölkerung, die mit einer Protein-Kalorien- Malnutrition alles andere als optimal war. Wir glauben, dass die hohe Todesrate auf eine spezi- fische Unterernährungssituation zurückzuführen war. Und auch heute vermuten wir, obwohl die Ernährungssituation sehr viel besser ist als damals, dass der Ernährungsstatus des einzelnen Men- schen nicht immer ausreichend so ausbalanciert ist, um Angriffen wie z. B. durch ein aggressives Virus erfolgreich zu widerstehen. Wir sind über- zeugt, dass Mangelernährung also noch immer ein wesentlicher Risikofaktor für einen schweren Verlauf einer Infektionserkrankung wie COVID-19 ist. Eine Mangelernährung ist zwar heute nicht mehr vergleichbar mit der vor 100 Jahren, wo es an allem fehlte. Aber wir wissen, dass auch mit der derzeitigen Lebens-/Ernährungsweise dem Körper nicht alles gleichermaßen an Nährstoffen zuge- führt wird, was er braucht. Im Gegenteil, einiges ist vielleicht sogar schädlich, wenn es dauerhaft und „bis zum Anschlag“ zur Verfügung steht. Worauf beruht die Hoffnung, die Schwere des Verlaufs einer Infektionskrankheit durch Ernäh- rungsinterventionen beeinflussen zu können? Dafür, dass die hohe Todesrate während der Spa- nischen Grippe auf eine spezifische Malnutritions- situation zurückzuführen war, gibt es überzeugende tierexperimentelle und Daten aus epidemiologi- schen Studien. Tiere, denen bestimmte Nährstoffe fehlten, werden stärker krank. In weiteren Studien wurde festgestellt, dass molekulare Ernährungs- interventionen im Tiermodell eine reparierende Wirkung für die Immunfunktion haben und ihnen eine antientzündliche Wirkung zukommt. Beim Menschen wurde bei bestimmten Erkran- kungen gesehen, wie die Infektion selbst den Prof. Dr. med. Stefan Schreiber stefan.schreiber@uksh.de Tryptophanstoffwechsel beeinflusst. Bei Patienten mit SARS oder nach einer Ansteckung mit dem MERS-CoV-Virus und bei Grippekranken wurde eine Verknappung von Tryptophan, eine essen- zielle Aminosäure, die vom menschlichen Körper nicht gebildet wird und mit der Nahrung zugeführt werden muss, beobachtet. Offenbar baut der Kör- per bei chronischen Entzündungen Tryptophan ab und wandelt sie in Stoffwechselprodukte um, die selbst entzündungsfördernd sind und somit den Heilungsverlauf negativ beeinflussen. Mit dieser Art der Mangelernährung überstehen die Patien- ten chronische Infektionen dann also schwerer als Menschen mit besserem Ernährungsstatus. N O I T I R T U N s u l p i x e n n o c 49

ressiert uns, wie viele ins Krankenhaus müssen und wer kann zu Hause bleiben. Wie ist der aktuelle Stand des Studienverlaufs, gibt es schon erste (Beobachtungs-)Ergebnisse? Konnten die geplanten 1.300 Studienteilnehmer schon rekrutiert werden? Die Rekrutierung läuft noch, zwischenzeitlich gab es ja einen erheblichen Rückgang der Infek- tionsraten. Jetzt steigen sie langsam wieder an. Wir konnten bislang mehrere Hundert Patienten in die Studie aufnehmen, die die Kriterien erfüllen. Es sind aber noch genügend freie Plätze vorhanden. Für Beobachtungsergebnisse ist es auf jeden Fall noch zu früh, erste Auswertungen erwarten wir nicht vor Ende des kommenden Winters. Mit welchen Konsequenzen könnten die Ergeb- nisse für die Therapie von COVID-19-Patienten verbunden sein? Sollen sie sich anders ernähren? Zweite Frage zuerst: Nein. Unsere Studie hat nichts mit Ernährung im klassischen Wortsinn zu tun, obwohl sie das Wort im Namen trägt. Über die normale Nahrungsaufnahme sind die Nährstoffdo- sen, die wir hier zuführen, nicht zu erreichen. Es wäre natürlich fantastisch, wenn man auf die in der Studie angewandte Weise, also mit einer molekular definierten, hochdosierten Ernährungs- intervention, den Krankheitsverlauf tatsächlich positiv beeinflussen könnte, so wie wir uns das vor- stellen. Und ganz sicher würde man das dann auch relativ früh in der klinischen Praxis anwenden, um den einen oder anderen vielleicht vor einem Kran- kenhausaufenthalt zu bewahren oder schwere Ver- läufe zu verhindern. Herr Professor Schreiber, wir bedanken uns sehr herzlich für das Gespräch. Die Fragen stellte Elke Klug Studienteilnahme In die Studie werden zurzeit noch Teilnehmer eingeschlossen. Diese können durch behan- delnde Ärzte vermittelt werden oder sich selbst anmelden. Besonders angesprochen sind Ärztinnen und Ärzte, die ihren frisch diagnos- tizierten Patienten eine Behandlungsoption bieten wollen, und Betroffene, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen wurde und die Symptome haben. Vermittlung durch den Arzt/die Ärztin Der Patient bekommt ein Merkblatt zur Auf- klärung und erhält eine Zugangsnummer, über die er sich unmittelbar anmelden kann. In der Folge erhält er die Studienpräparate. Das Schreiben für Patienten kann von Ärzten angefordert werden unter der Arzt-E-Mail anmeldung@covid19trial.de oder über das Arzt-Telefon 0431 592 957-4153. Oder der behandelnde Arzt erhält, nachdem er den Patienten selbst aufgeklärt hat, einen Fallbogen, den er unter www.covid19trial.eu eingeben kann (Fallnummer erhält der Patient unter https://covid19trial.de). Anmeldung durch den Patienten/ die Patientin selbst Patienten können sich unter www.covid19trial. de anmelden und werden von der Studien- leitung kontaktiert, erhalten vollständige und detaillierte Informationen zur Studie, dann erfolgt das erste Telefonat mit der Studien- koordination. Oder sie können anrufen bei der Patienten- Hotline 0431 592 957-5373 Die Studie wurde von der zuständigen Ethik- kommission positiv begutachtet (AZ 107/20) und genehmigt. Eine weitere Ethikbegut- achtung vor Ort ist nicht nötig, da die Studie monozentrisch mit Selbstanmeldung der Patienten erfolgt. INTERVIEW N O I T I R T U N s u l p i x e n n o c 51

DEMOKRATISIERUNG DER MEDIZIN Macht Künstliche Intelligenz medizinische Expertise zum Allgemeingut? Tobias Gantner, Köln und Christian Kauth, Fribourg, Schweiz Die Medizin ist nicht dafür bekannt, dass sich Innovationen ohne Vorbehalte und schnell durchsetzen. Das ist zum einen gut, denn Kontrollmechanismen stellen sicher, dass Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft sind. Auf der anderen Seite sorgt es aber auch dafür, dass grundlegende technologische Innovationen erst mit einer gewissen Verzögerung in den Kanon der medizinisch gemeinhin akzeptierten Methoden aufrücken können und ehe das geschieht, vermeidbares Leiden nicht gelindert werden kann. Was wir demnach im Allgemeinen bei der Umsetzung der Digitalisierung als Pars pro toto für Innovation in der Medizin in täg- licher Praxis sehen, zeigt sich auch im Speziellen bei der Akzeptanz von künstlicher Intelligenz (KI) bei der Diagnostik und Behandlung. Unsicher sind Wege zu Ergebnissen und nicht genau beschrieben die Wirkweisen von Algorith- menmedizin. Hier verbergen sich Schutzmaßnah- men für Patienten und Schutzbehauptungen von Medizinern nah beieinander. Die einen werden in paternalistischer Bevormundung vor einem ungüns- tigen Schaden-zu-Nutzen-Verhältnis b ewahrt. Die anderen zementieren einen Status Quo, der es erschwert, Medizin zu begreifen und zu betreiben, wie sie im 21. Jahrhundert adäquat und zukunfts- weisend sein kann. Digitalisierung und künstliche Intelligenz in der Humanmedizin Nicht vor der künstlichen Intelligenz müssen wir uns schützen, sondern vor der natürlichen Ignoranz. Dem Hype folgt die Ernüchterung. Und der Ernüch- terung folgt die Phase der realitätsnahen Umsetzung dessen, was übrig geblieben ist. Es trennen sich Spreu und Weizen, oder um im Denkmuster der Medizin zu bleiben, falsch positive von falsch negativen Testergebnissen. Während die Hipster die Party ver- lassen haben, räumen jetzt die Umsetzer mit fach- licher Kompetenz und Marktwissen die Reste auf, mit denen dann aber auch etwas anzufangen ist. Inso- fern ist stets mit einiger Veränderung in der Jahre später folgenden patientenrelevanten Umsetzung zu sehen, was auf Titelseiten und Erfolgsberichten einstmals als neueste Mode daherkam. So wie Kin- der zwar ihren Eltern gleichen und über deren Erb- informationen verfügen, jedoch keine Klone sind. Vom Spielzeug zum Lebensretter Längst ausgedient, ruhen die Personalized Digi- tal Assistants (PDA) heute hinter den Vitrinen der Kommunikationsmuseen. Während vor knapp drei Jahrzenten wenige mit diesen Vorläufern des Smartphones etwas anzufangen wussten, sah der Arzt David Albert darin das Potenzial den klotzigen Elektrokardiographen tragbar zu gestalten. Es hat fast zwei Jahrzehnte gedauert, bis die notwendigen Technologien reif waren: In einem Youtube-Video verblüfft David Albert die Welt der Investoren mit seiner Handyhülle, die den Herzschlag aufzeichnet und gar den Puls errechnet. Ein paar Jahre darauf gibt die Food and Drug Administration (FDA) grünes Licht: Die Algorithmen von David Alberts Unterneh- men AliveCor dürfen jetzt auf einem 1-Kanal EKG Ready for the Future, when you are. Die Zukunft hat bereits begonnen, sie ist nur nicht gleich verteilt. I K s u l p i x e n n o c 53

DEMOKRATISIERUNG DER MEDIZIN Abbildung 3: Je drei EKG Ausschnitte, mit Vorhofflimmern (links) und im Sinusrhythmus (rechts). Für das Medizinerauge eher unkonventionell, ist die gewählte Amplitudeneinheit ideal für das Training der KI. Vorhofflimmern mit einer Sensitivität von 93 % und einer Spezifität von 92 % erkannt wird. Diese sind Durchschnittswerte, wir haben nämlich nicht nur eine, sondern gleich zehn KIs trainiert – jede KI wurde auf neun Zehnteln der Daten trainiert und danach auf dem jeweiligen im Training nicht genutzten Zehntel bewertet. Die Zutaten Die annotierten EKG-Daten haben wir dem öffentlich zugänglichen PhysioNet Computing in Cardiology Challenge aus dem Jahre 2017 [2] ent- nommen. Die Daten in Rohform sind für eine KI aber schwer verdaulich, und das Training würde nur sehr mühsam voranschreiten. Neuronale Netze konver- gieren generell schnell, wenn die Daten normalver- teilt sind. Deshalb haben wir die vertikale Skala der EKGs, medizinisch betrachtet etwas unkonventio- nell, zusammengestaucht, KI-technisch allerdings damit eine Grundvoraussetzung für ein erfolgrei- ches Training geschaffen. Die zweite Vorausset- zung ist ein ausgewogener Datensatz. Würden wir die Daten in der Tat im Verhältnis 1 zu 14 (1 EKG mit Vorhofflimmern auf 14 gesunde EKGs) an die KI füttern, so würde diese aus der Prävalenz im Datensatz schließen, dass sie eine 86 % korrekte Klassifikationsrate erreichen kann, indem sie alle EKGs als Sinusrhythmus klassifiziert, 100 % spezi- fisch, 0 % sensibel. Wir verwenden die EKGs mit Vorhofflimmern deshalb mehrfach, natürlich mit strikter Trennung zwischen Trainings- und Testsets (Abbildung 3). Das Erfolgsrezept Zum Erstellen der Architektur der künstlichen Intel- ligenz braucht es menschliche Intelligenz – noch. In drei Schritten gelangt man zum Erfolg: Eine Portion lokaler Merkmalerkennung Das EKG wird, zerbröselt in Zwei-Sekunden- Abschnitte, in das neuronale Netz gefüttert. Con- volutional Layers (Conv1D) sollen zuerst einfache I K s u l p i x e n n o c 55

DEMOKRATISIERUNG DER MEDIZIN Abbildung 5: Die KI lernt epochenweise. Indem der Optimierungsalgorithmus eine Verlustfunktion optimiert, steigt die Klassifizierungsgenauigkeit der KI. Intelligent nach nur einer Minute Mit nicht einmal viertausend Synapsen handelt es sich hier um einen Winzling, nicht nur in der Welt der Künstlichen Intelligenz, sondern auch im Vergleich zum menschlichen Gehirn, das gut 100 Billionen Synapsen zählt (Abbildung 4). Vorhofflimmern in EKGs erkennen übt sich dem- entsprechend schnell. Zum Trainieren der KI wer- den, wie erwähnt, 10 % der Daten für den finalen Test zur Seite gestellt, das Testset. Die KI selbst wird mit 80 % der Daten trainiert, dem Trainings- set. Die zehn übrigen Prozent (das Validationsset) dienen der kontinuierlichen Validierung des Trai- ningsprozesses – lernt die KI noch oder saturiert ihr Generaliserungspotenzial? Die EKGs des Trai- ningssets werden der KI häppchenweise vorgelegt, in Batches à je 64 EKGs − Zweierpotenzen nutzen die schnelle Rechenleistung der Grafikprozessoren (GPUs) am besten. Nachdem die KI diese klassi- fiziert hat, bewertet der stochastische Trainings- algorithmus die Richtigkeit dank der Annotationen der Kardiologen und aktualisiert die Gewichtun- gen der Synapsen. Sind alle Batches durch, ist eine Trainingsepoche rum. Das dauert gerade mal eine Sekunde auf der in der Cloud gemieteten GPU. Ein zweiter und dritter Durchlauf durch die Trainings- daten erlaubt es der KI Wissenslücken zu erkennen und auszubessern. Nach rund 50 Epochen ist das Wissensplateau dann erreicht (Leistung auf dem Validationsset, orange). Mehr Erkenntnis wird diese kleine KI den Trainingsdaten nicht abgewin- nen, ohne diese auswendig zu lernen (Trainingsset, blau). Nach nicht einmal einer Minute wird das Training gestoppt – die KI wird Vorhofflimmern in den EKGs des Testsets mit über 90 % Sensitivität und Spezifität erkennen (Abbildung 5). Demokratisierung der Gesundheit From Citizen to Citoyen. Citizen Science ist auch Science. Im Hinblick auf den Dreiklang aus Big Data, Machine Learning und Künstliche Intelligenz zeich- I K s u l p i x e n n o c 57

DEMOKRATISIERUNG DER MEDIZIN digitale Hypochonder zu Smartwatches greifen und Food Blogger sich Geräte zur kontinuierlichen Blutglukosemessung an den Oberarm kleben und ihre Daten mit dem Rest der Internetcommunity teilen. Die Looper und #wecantwait-Aktivisten haben es vorgemacht. Es ist also nicht mehr nur eine Immigration in die heiligen Hallen der Hei- ler, es ist eine Invasion der nicht mehr Ignoranten, bei der gefühlt die Künstliche Intelligenz bereits die Lufthoheit besitzt. Daher auch die tiefsitzende Angst vor dem Verlust von Job und Prestige. Wer nutzt diese Technologien? Zunächst sind das Early Adopter, aber mit zunehmender Verfüg- barkeit, Zugang und Einfachheit der Technologie werden es größere Personenkreise werden. Es wird mehr Partikularinteressen geben, die in dystopen Zukunftsszenarien weidlich dargestellt wurden, und selbstverständlich wird man sich über Nut- zenabwägungen und Datenschutz unterhalten müssen – Welche Worte auch immer man finden möge, man wird sie nicht verhindern können, die zunehmende digitale Immigration der Technologie in die Medizin. Wir indes gehen davon aus, dass die Befähigung des Individuums dazu führt, dass mehr Verantwor- tung übernommen werden kann, dass es weniger Anmaßung von Wissen gibt und mehr Transparenz über Diagnose und Therapie. Dass Nutzenbewer- tungen fundierter und schneller stattfinden kön- nen. Eine Demokratisierung der Medizin scheint uns eine Chance zu sein, die mit der Technologie auf uns zu kommen kann. Sie braucht beide, Fach- leute und Laien, und sie braucht eine Neudefinition des Umgangs miteinander. Unser Ziel ist es, das Handwerkszeug derer, die die Medizin des 21. Jahr- hunderts prägen werden, denen, die in die prak- tische Patientenversorgung eingebunden sind, in Entstehen, Handlung und Wirkung so darzustellen, dass Medizin interdisziplinärer, integrativer und somit zukunftsfähiger stattfinden kann. Ausblick In unserem dritten, im nächsten connexiplus- Heft folgenden Beitrag werden eigene Ansätze und Projekte im Einzugsgebiet aus Big Data, Machine Learning und KI im Medizinbereich genauer vor- gestellt. Als Praktiker geben wir Einblicke in die Werkstatt, in der die Zukunft gebaut wird. Im abschließenden vierten Beitrag werden wir einen klinischen Fall aus der Leserschaft aufnehmen und prototypisch bearbeiten und beschreiben. Abge- rundet wird dieser durch den Versuch eines Aus- blicks auf den Arztberuf in eine nicht mehr allzu ferne Zukunft. Referenz: 1. https://www.galaxus.ch/de/s6/product/alivecor-kardia- mobile-ekg-pulsoximeter-ekg-5799657 2. https://physionet.org/content/challenge-2017/1.0.0/ Ihre Mitarbeit ist erwünscht Für den letzten Beitrag in dieser Serie laden wir Sie, liebe Leserinnen und Leser ein, uns Ihre klinischen Herausforderungen zuzusenden, die möglicherweise mit dem Einsatz einer künst- lichen Intelligenz bewältigt werden können. Schicken Sie uns dazu Fragestellungen aus Ihrem täglichen Umgang mit Daten, die wir versuchen exemplarisch mit den erläuterten Methoden der KI zu lösen. Reichen Sie uns gern Ihre ganz persönliche Wunsch-KI per E-Mail ein: tobias.gantner@healthcarefuturists.com www.healthcarefuturists.com I K s u l p i x e n n o c 59

lagen der Medizin-Nobelpreis vergeben wurde. „Einer der drei Preisträger, Sir Peter Ratcliffe, briti- scher Nephrologe und Professor an der University of Oxford, wird im Rahmen des Kongresses über die Relevanz der Entdeckung eines ubiquitären zellu- lären Sauerstoffsensors für die Medizin berichten. „Dieser Plenarvortrag ist eines der wissenschaft- lichen Highlights des Kongresses“, ist sich Prof. Eckardt sicher. Themen werden ebenfalls in Plenarvorträgen von Prof. Nikolaus Rajewky (Berlin) und Prof. Melissa Little (Melbourne) aufgegriffen. Auch bei der Dialyse, in der Vergangenheit oft als „stagnierend“ kritisiert, haben Neuentwicklungen im Bereich von Mikroelektronik und Nanotechno- logie nun das Potenzial, Blutreinigungsverfahren erheblich zu verändern, um den Patienten die oft belastende Prozedur zu erleichtern. Rare Diseases – Gar nicht selten www.nephrologie2020.de Die 12. Jahrestagung der DGfN findet vom 1.–4. Oktober 2020 im Estrel Congress Center Berlin unter strengen Schutz- und Hygienemaß- nahmen als hybrider Kongress statt. Sofern Ihnen aus dienstlichen oder persönlichen Gründen keine Anreise zum Kongress möglich ist, steht Ihnen ab 01.09.2020 die Möglichkeit zur Anmeldung für eine Online-Teilnahme zur Verfügung. Quelle: DGfN Pressestelle, Dr. Bettina Albers Ebenfalls in enormer Bewegung ist ein Thema, das ihm besonders am Herzen liegt: die seltenen Erkrankungen, die in der Nephrologie in der Summe gar nicht selten sind. Entsprechend viele Patienten warten auf wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Umso erfreulicher ist, dass es „noch nie in diesem Bereich so viele klinische Studien gab wie zurzeit“, berichtet der Kongresspräsident. Gerade im Zusammenhang mit seltenen Erkran- kungen liegt auch für die Nephrologie ein großes Potenzial in der Genetik – genetische Untersu- chungen und Interpretation der Ergebnisse wer- den in die klinische Routine Einzug nehmen. Prof. Ali Garavi aus New York, ein weltweit anerkannter Experte auf diesem Gebiet, wird ebenfalls einen Plenarvortrag halten. Neue Einblicke und technischer Fortschritt Hohes Potenzial haben auch Methoden, die kurz davorstehen, in die Klinik Einzug zu finden. Dazu gehört die Einzelzellsequenzierung, die völlig neue Einblicke in gestörte Zellfunktionen liefern kann. Aber auch die Entwicklung von Nierenor- ganoiden in der Petrischale aus einzelnen Zellen kann die Erkenntnisse über Nierenerkrankungen und mögliche Therapieoptionen verbessern. Beide s u l p i x e n n o c 61

können Diese Arrhythmie hat eine gut belegte Assozia- tion mit embolischen Ereignissen, Schlaganfällen, Herzinsuffizienz sowie einer erhöhten Sterblichkeit [2]. Die Behandlung von Vorhofflimmern beruht dabei auf der Reduktion von Risikofaktoren, der Verhinderung von (primär thromboembolischen) Komplikationen sowie der Symptomkontrolle mit- tels Herzfrequenz- oder Rhythmuskontrolle. Durch Lebensstiländerungen entsprechende Risikofaktoren positiv beeinflusst werden. Eine besondere Bedeutung hat eine konsequente Blut- druckkontrolle, körperliche Aktivität, Gewichtsre- duktion bei Übergewicht und Cholesterinsenkung mit Statinen. Dadurch kann die Rate an Vorhof- flimmerepisoden relevant reduziert werden. Die Beurteilung des individuellen Schlaganfallrisikos und damit einhergehend auch die Indikation zur Antikoagulation erfolgt mit einem Punktesystem (CHA2DS2-VASc). In dieses fließen die Komorbi- ditäten des Patienten, das Geschlecht sowie das Lebensalter ein. Seit einigen Jahren gibt es hierfür mit den direkten oralen Antikoagulanzien eine neue Medikamentengruppe, welche aufgrund der ein- fachen oralen Einnahme ohne Notwendigkeit von regelmäßigen Kontrollen einen hohen Patienten- komfort bieten und in großen Studien eine bessere Schlaganfallreduktion bei gleichzeitig geringerem Blutungsrisiko gegenüber Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (z. B. Marcumar, Falithrom) gezeigt haben. Rhythmuserhaltende Therapien Wird Vorhofflimmern zu schnell auf die Ven- trikel übergeleitet, führt dies häufig zu Luft- not, Herzrasen oder bei anhaltenden Phasen zu einer Herzinsuffizienz. Eine Frequenzkontrolle kann mit Betablockern oder Kalziumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ erfolgen, die Ziel-Herzfrequenz liegt dabei bei <110 Schlägen/ Dr. med. Martin Neef martin.neef@medizin.uni-leipzig.de Dr. med. Christian Spies christian.spies@medizin.uni-leipzig.de Minute [1]. Die primäre Indikation für eine rhyth- muserhaltende Therapie ist die Reduktion von vorhofflimmerassoziierten Symptomen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität. Die Aussicht auf einen andauernden Rhythmuserhalt ist dabei größer, wenn in einem frühen Krankheitsstadium mit einer rhythmuserhaltenden Therapie begon- I G N G A M I s u l p i x e n n o c 63

VORHOFFLIMMERN a c b d Abbildung 2: Intrakardiale Ableitung der Vorhofsignale (gelber Pfeil) und der Ventrikelsignale (roter Pfeil). Im Lasso-Katheter Nachweis eines scharfen Pulmonalvenen- Signals (weißer Pfeil) zwischen Vorhof und Ventrikel (a). Während der Kälteapplikation wandert das Signal als Ausdruck der Leitungsverzögerung vom Vorhof weg (b) bis es nicht mehr nachweisbar ist (weißer Kreis (c)). Eine blockierte Extrasystole (blauer Pfeil) aus der Lungenvene, welche nicht auf den Vorhof übertragen wird, beweist den Erfolg der Behandlung (d). Kryoablation Bei einer Kryoablation werden zwei Katheter nach Punktion der rechten Leistenvene bis in den rechten Vorhof vorgebracht. Mit einem 10-poligen Katheter wird der Koronarsinus sondiert, über die- sen können elektrische Signale der Vorhöfe sowie der Kammern abgegriffen werden und bei Bedarf eine Stimulation erfolgen. Mit dem zweiten Ka - the ter wird das Vorhofseptum passiert und die in den linken Vorhof mündenden Lungenvenen nach deren Darstellung mittels Kontrastmittelinjektion sequenziell mit einem Ballon okkludiert (Abbil- dung 1). Elektrische Signale in den Lungenvenen können durch den 8-poligen Lasso-Katheter erfasst und deren elektrische Weiterleitung in den Vorhof analysiert werden. Durch Inflation mit flüssigem Stickstoff wird der Ballon auf der dem Gewebe aufliegenden Hälfte auf bis –80°C gekühlt. Eine Behandlung dauert maximal 240 Sekunden, wobei in Einzelfällen eine Lungenvene mehrfach behan- delt wird. Durch Erfrierung wird eine zirkuläre Nek- rose induziert und damit eine elektrische Isolation erreicht. Ist vor der Behandlung ein elektrisches Lungenvenen-Signal nachweisbar, kann mit zuneh- mender Kälteapplikation eine Leitungsverzögerung bis hin zum Leitungsblock und dem damit erfolgten Isolationsnachweis gezeigt werden (Abbildung 2). Anschließend erfolgt eine Stimulation in der Lun- genvene über den 8-poligen Lasso-Katheter. Wird diese nicht auf den Vorhof übergeleitet, ist die Lungenvene erfolgreich isoliert. In der Nähe der rechten Lungenvenen verläuft der Nervus phreni- cus, welcher für die Zwerchfellstimulation essen- I G N G A M I s u l p i x e n n o c 65

IMPRESSUM Herausgeber und Verlag The Paideia Group GmbH Dammsmühlerstr. 35, 13158 Berlin Tel.: 030 / 40 30 36 92 Fax: 030 / 40 30 36 96 www.thepaideiagroup.com www.con-nexi.de Publishing Director: Anja Lamprecht publishing@thepaideiagroup.com Redaktion: Rüdiger Zart, Elke Klug connexiplus@tpaidg.com Art Director: Sigrid Lessing print@thepaideiagroup.com Gestaltung Cover: Jens Vogelsang Infografiken, Abbildungen: Sigrid Lessing Lektorat: Olaf Mertensacker review@thepaideiagroup.com Druck: Holzer Druck und Medien Druckerei und Zeitungsverlag GmbH + Co.KG Anzeigen und Sonderdrucke: Anja Lamprecht sales@thepaideiagroup.com zzt. gültige Anzeigenpreisliste Mediadaten 2020 Einzelpreis: 24,95 Euro inkl. ges. MwSt. Abonnement: 20,00 Euro inkl. ges. MwSt. pro Ausgabe Nr. 4, 8. Jahrgang, 1. Oktober 2020 Scientific Editorial Board Prof. Dr. med. Vincent Brandenburg, Würselen Prof. Dr. Winfried März, Mannheim Prof. Dr. med. Bernhard Krämer, Mannheim Prof. Dr. Clarissa Kurscheid, Köln Prof. Dr. med. Ulrich Laufs, Leipzig Prof. Dr. Stefan Lorkowski, Jena Prof. Dr. med. Matthias Paul, Münster Prof. Dr. med. Andreas Plettenberg, Hamburg Prof. Dr. med. Lars Christian Rump, Düsseldorf Dr. Ulrike Schatz, Dresden Prof. Dr. med. Christoph Wanner, Würzburg Prof. Dr. Andreas Zirlik, Graz, Österreich Dr. med. Bernd Winterberg, Neu-Isenburg Haftungsausschluss Diese Dokumentation enthält alle Veranstal- tungsbeiträge, die bis Redaktionsschluss vorla- gen. Verantwortlich für den Inhalt der im The Paideia Group Verlag veröffentlichten Beiträ- ge ist der jeweils in den einzelnen Beiträgen genannte Autor. Die in den Beiträgen zum Aus- druck gebrachte Meinung gibt in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht in jedem Fall die Meinung des The Paideia Group Verla- ges wieder. Soweit die Beiträge Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen benen- nen, sollte — trotz einer sorgfältigen Recher- che von Autoren, Herausgeber und Verlag — in jedem Fall vor Gebrauch oder Verordnung der genannten Medikamente der Beipackzettel mit den dort angegebenen Dosierungs- und Ein- nahmeempfehlungen und Hinweisen auf Kon- traindikationen verglichen werden. Für etwaige Abweichungen oder Unrichtigkeiten überneh- men Herausgeber und Verlag keine Haftung. Anzeigen und Industriemitteilungen Gekennzeichnete Anzeigen, Herstellerinforma- tionen und die im Bereich „Industry“ der Doku- mentation wiedergegebenen Beiträge befinden sich außerhalb der Verantwortung des Verlages. Hierfür wird keine Gewähr übernommen. Urheberrechte Diese Dokumentation genießt urheberrecht- lichen Schutz. Sämtliche Nutzungsrechte lie- gen bei dem The Paideia Group GmbH Verlag. 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ISSN 2195-8645 Print ISSN 2197-991X Online connexiplus • betrachtet Kardiologie, Nephrologie und Diabetologie zusammen aus einer interdisziplinären Perspektive unter Berücksichtigung von Ernährung, Lipidologie und Biomarkern, • präsentiert dieses Themenspektrum auf Basis von Referentenbeiträ- gen in deutscher oder englischer Sprache, • wird von einem Scientific Editorial Board aktiv gestaltet und beglei- tet, • erscheint viermal pro Jahr, • ist nicht mit Honorarzahlungen verbunden, • regt durch Cogitatio-Fragen zum Nachdenken „über den Tellerrand“ hinaus an, • finanziert sich über Anzeigen, Sponsoring und Abonnements, • wird in zielgruppenspezifischer Auflage per Post versandt, • ist mit allen Ausgaben für medizinische Fachkreise auch digital auf www.con-nexi.de verfügbar, • reflektiert wissenschaftliche Inhalte in drei Rubriken: connexiplus – RUBRIKEN SCIENCE Wissenschaftliche Beiträge, Berichte von Konferenzen, Experten- interviews, Statements von ausgesuchten Referenten, Basic Science, From Bench to Bedside, Arbeitsgruppensitzungen, Preisverleihungen sowie Regulatory Affairs. EDUCATION Berichte von industrieunterstützten Veranstaltungen wie z. B. Satelli- ten-Symposien oder Fachpressekonferenzen zu neuen Entwicklungen in der pharmazeutischen Industrie, Pro- und Contra-Debatten sowie unser Feuilleton „The Story Behind“, LeseZeichen (Kommentare zu aktuellen Studienergebnissen) sowie Lösungen zu Cogitatio-Fragen der Autoren. INDUSTRY Markt- und Produktinformationen aus der pharmazeutischen und Medizintechnik-Industrie. M U D N E D D A