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INHALTSVERZEICHNIS Editorial Anja Lamprecht SARS-CoV-2 Epidemiologie und Variants of Concern COVID-19 und Gerinnungssystem Thromboembolische Komplikationen bei COVID-19 Florian Langer COVID-19 und Niere Wie SARS-CoV-2 die Niere schädigt Elion Hoxha COVID-19 und Herz Kardiovaskuläre Komplikationen in der Pandemie Paul Baum und Ulrich Laufs 4 3 6 8 12 16 Dyslipidämien Neue Therapiemöglichkeiten von Fettstoffwechselerkrankungen Paulina Stürzebecher und Ulrich Laufs Long-COVID Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2-Infektion Tobias Müller COVID-19 und ZNS Neurologie in der Pandemie COVID-19 und Diabetes Auf den Blutzuckerspiegel achten 23 28 32 36

SARS-CoV-2 Epidemiologie und Variants of Concern Seit einigen Monaten gibt es immer wieder Berichte über neue Mutationen des Coronavirus Sars-CoV-2. Das ist nicht verwunderlich, denn Viren, insbesondere RNA-Viren, verändern sich fortlaufend. Erstaunlich ist, wie schnell sich manche Mutationen epidemiologisch durchset- zen. Ein Grund könnte der zunehmende Selek- tionsdruck in der Pandemie sein. So sind zum Beispiel Virusvarianten im Vorteil, denen es auf- grund einer Mutation besser gelingt, menschli- che Zellen zu infizieren oder der Immunantwort des Wirtes zu entkommen (Escape-Mutationen). Virusverbreitung (Mitte März 2021) Will man wissen, wie verbreitet SARS-CoV-2 in Deutschland ist, ist man auf seroepidemiologi- sche Daten angewiesen. Nur die Antikörperstudien geben Auskunft über den Anteil der Bevölkerung, der bereits eine SARS-CoV-2-Infektion durch- gemacht hat und nur sie schließen den Dunkel- zifferanteil der unerkannten Infektionen mit ein. Ein bekanntes Beispiel aus Deutschland ist die Covid-19-Case-Cluster-Study [1], die im März und April 2020 in Gangelt, einer von COVID-19 über- proportional betroffenen Gemeinde im Landkreis Heinsberg, durchgeführt wurde. In der Studie ent- wickelten 15 % der Getesteten Antikörper, es hat- ten sich damit fünfmal mehr Menschen mit dem Coronavirus infiziert als offiziell gemeldet (3,1 %). Sind wir demnach der herbeigesehnten Herdenim- munität doch schon näher, als wir denken? Wohl eher noch nicht. Dafür sprechen jedenfalls die Daten einer Zwischenauswertung der SeBluCo- Studie zur Seroprävalenz von Blutspenden für SARS-CoV-2-Antikörper, die das Robert Koch-Ins- titut (RKI) veröffentlichte. Insgesamt wurden bis Mitte März 2021 93.488 Proben aus 28 Regionen in ganz Deutschland auf das Vorliegen von Antikör- pern gegen SARS-CoV-2 getestet. Man sehe zwar inzwischen einen deutlichen Anstieg der Seroprä- valenz, die mit 7,8 % im März auch einen Höchst- wert erreiche [2], so das RKI. Aus Sicht der Autoren ist jedoch aufgrund der immer noch sehr niedrigen Seropositivität in der untersuchten Stichprobe ver- mutlich auch ein Großteil der deutschen Bevölke- rung weiterhin ungeschützt. Besorgniserregende SARS-CoV-2- Varianten Besorgniserregende Varianten (variants of con- cern; VOC) des Pandemievirus SARS-CoV-2 breiten sich weltweit aus. Ihr Anteil ist in den letzten Wochen exponentiell angestiegen. Die im September 2020 in Großbritannien erstmals entdeckte Mutation B.1.1.7 ist in vielen europäischen Ländern bereits die domi- nierende Variante, so auch in Deutschland. Nach Angaben des RKI wird B.1.1.7 (Stand Mitte März 2021) in 72 % der untersuchten positiven Proben in Deutschland gefunden [3]. Das ist auch deshalb besorgniserregend, weil B.1.1.7 nach bisherigen Erkenntnissen nicht nur erheblich ansteckender ist als der Wildtyp, sondern vermutlich auch mit einer höheren Sterblichkeit einhergeht. Nach einer jüngst in nature veröffentlichten Studie [4], basierend auf ca. 5.000 Todesfällen mit bekanntem VOC-Status, war das mit B.1.1.7 assoziierte Sterberisiko nach Adjustierung u. a. für Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Unterbringung in einem Pflege- heim um 55 % erhöht. Dies entsprach einem Anstieg des absoluten Sterberisikos für einen 55–69-jähri- s u l p i x e n n o c 6

COVID-19 UND GERINNUNGSSYSTEM Thromboembolische Komplikationen bei COVID-19 Florian Langer, Hamburg Die Infektion mit SARS-CoV-2 bedingt eine massive Hyperkoagulabilität. Thromboemboli- sche Ereignisse und orthotope Thrombosen in der pulmonalen Endstrombahn sind daher eine häufige Komplikation bei COVID-19. Vor etwa einem Jahr hat die durch das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 ausgelöste Pandemie auch Deutschland erreicht. Mittlerweile sind der Lungenkrankheit COVID-19 weltweit mehr als 2,5 Millionen Menschen zum Opfer gefallen. Etwa 5 % der Infizierten werden kritisch krank mit der Not- wendigkeit organunterstützender Maßnahmen, während der Krankheitsverlauf bei 85–90 % durch fehlende oder milde Symptome und bei 10–15 % durch eine schwere körperliche Beeinträchtigung gekennzeichnet ist. Eintrittspforte für die Infek- tion über Tröpfchen oder Aerosole sind die oberen Atemwege, weshalb die Lunge das primäre Ziel- organ von SARS-CoV-2 darstellt und die meisten Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf ein res- piratorisches Versagen entwickeln. Basierend auf Obduktionsstudien und anderen systematischen Untersuchungen gilt COVID-19 jedoch mittler- s u l p i x e n n o c 8

kutiven Patienten erbrachte bei etwa 40 % den Nachweis einer venösen Thromboembolie (VTE), wobei 10 % der Patienten sogar an einer fulmi- nanten, zentralen Lungenarterienembolie verstor- ben waren [3]. Neben der klassischen Lungenarterienembolie als Komplikation einer tiefen Venenthrombose spielt bei COVID-19 die orthotope Thrombosierung kleinerer und mittlerer Lungengefäße eine wich- tige Rolle. Diese ist sehr wahrscheinlich durch ein Übergreifen der primär alveolär ablaufenden Ent- zündungsreaktion auf das gefäßführende Bindege- webe bedingt. So werden hyaline Mikrothromben in der pulmonalen Endstrombahn bei Patienten mit COVID-19-assoziiertem Lungenversagen (ARDS) fast zehnmal häufiger beobachtet als bei Patien- ten mit schwerer Influenzapneumonie. Die Oxy- genierung des Blutes in den Lungenbläschen wird zusätzlich durch Fibrinmembranen beeinträchtigt, die als Folge einer Exsudation von Plasma in den alveolären Raum entstehen. Typischerweise kommt es bei COVID-19 über verschiedene Mechanismen zu einer Hemmung der Fibrinolyse (Gerinnselauf- lösung), wodurch das Thromboembolierisiko weiter p=0,002 p=0,009 p=0,007 e t a r z n e d i z n I - E T V ) l l a v r e t n i z n e d i f n o K - % 5 9 ( 60 50 40 30 20 10 0 p=0,18 p=0,32 Keine Prophylaxe Standard- Prophylaxe Intermediäre Therapeutische Dosis Dosis Abbildung 1: Aufgrund des hohen Thromboserisikos spielt die wirksame und sichere VTE-Prophylaxe bei COVID-19 eine zentrale Rolle. In der klinischen Praxis hat sich insbesondere bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren eine intermediäre, halbtherapeutische Dosis von niedermolekularem Heparin (NMH) etabliert (modifiziert nach [6]). s u l p i x e n n o c 10

COVID-19 UND NIERE Wie SARS-CoV-2 die Niere schädigt Elion Hoxha, Hamburg Das akute Nierenversagen ist eine häufige Komplikation von COVID-19 [1]. Ein akutes Nierenversagen kann sich sowohl bei Patienten mit vorbestehender chronischer Niereninsuffizienz als auch bei zuvor nierenge- sunden Patienten entwickeln, betrifft aber besonders häufig Patienten mit schweren Krankheitsverläufen. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zeigen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19, höhere Hospitalisierungsraten aufgrund von COVID-19 und eine erhöhte Mortalität an COVID- 19 [2, 3]. Vor allem Dialysepatienten mit COVID-19 weisen eine sehr hohe Letalität auf, die in Deutschland – ähnlich wie in anderen Industrienationen – bei etwa 20 % liegt [4]. Autopsiestudien haben gezeigt, dass das severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2) nicht nur die Atemwege befällt, sondern auch andere Organe und häufig in den Nieren nachgewiesen werden kann [5, 6]. Ein akutes Nie- renversagen entwickelt sich bei bis zu 46 % der hospitalisierten COVID-19-Patienten, während bei intensivpflichtigen Patienten die Häufigkeit eines akuten Nierenversagens sogar bei 76 % liegen kann [7]. Patienten mit akutem Nierenversagen s u l p i x e n n o c 12

und die Urinanalyse ist auch in die deutsche S2k- Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID- 19-Patienten aufgenommen worden [18, 19] (Abbildung 1). Abbildung 1: Zur Prognoseabschätzung wurde eine einfache Urinanalyse in die Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID-19-Patienten aufgenommen. Langzeitverlauf Bei etwa 65–75 % der hospitalisierten Patienten mit akutem dialysepflichtigem Nierenversagen, die eine COVID-19-Erkrankung überleben, erholt sich die Nierenfunktion, sodass sie keine Nierenersatz- therapie mehr benötigen [7, 8, 20, 21]. Langzeit- daten über Residuen einer Nierenfunktionsstörung bzw. über die potenzielle vollständige Nierenfunk- tionserholung liegen noch nicht vor. Eine Studie aus Deutschland untersuchte bei Patienten, die im Rahmen von COVID-19 ein akutes dialysepflichtiges Nierenversagen entwickelten und intensivmedizi- nisch behandelt werden mussten, die Nierenfunk- tion nach Entlassung aus dem Krankenhaus [22]. s u l p i x e n n o c 14 Nach einer medianen Beobachtungszeit von 151 Tagen nach Beginn der Dialysetherapie waren noch 8 % der Patienten dialysepflichtig, während sich bei 62 % der Patienten die Nierenfunktion erholt hatte. Bei einem relevanten Anteil von 25–30 % der Patienten mit akutem Nierenversagen im Rah- men von COVID-19 erholte sich die Nierenfunktion nach Hospitalisierung nicht vollständig [22, 23]. Bei diesen Patienten kommt der nephrologischen Nachbetreuung eine wichtige Rolle zu, um Lang- zeitfolgen zu vermindern. Fazit Um Folgeerkrankungen in den Nieren besser abschätzen zu können, wird es wichtig sein, die Pathogenese des akuten Nierenversagens im Rah- men einer SARS-CoV-2-Infektion näher zu charak- terisieren und besser zu verstehen. Weitere Studien sind notwendig, um frühe Biomarker, Präventions- strategien und bessere Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Referenzen 1. Yang X, Yu Y, Xu J et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observa- tional study. Lancet Respir Med 2020; 8: 475–81. 2. Cheng Y, Luo R, Wang K et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020; 97: 829–38. 3. Panagiotou OA, Kosar CM, White EM et al. Risk factors associated with all-cause 30-day mortality in nursing home residents with COVID-19. JAMA Intern Med 2021 Jan 4: e207968. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.7968. Epub ahead of print. 4. Hoxha E, Suling A, Turner JE et al. COVID-19-Prävalenz und -Sterblichkeit bei dauerhaft dialysepflichtigen Patien- ten. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 195–6. 5. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT et al. Mul- tiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 383: 590–2. 6. Braun F, Lütgehetmann M, Pfefferle S et al. SARS-CoV-2 renal tropism associates with acute kidney injury. Lancet 2020; 396: 597–8.

COVID-19 UND HERZ Kardiovaskuläre Komplikationen in der Pandemie Paul Baum und Ulrich Laufs, Leipzig Die durch das Coronavirus SARS-CoV-2 verursachte Pandemie hat aktuell weltweit mehr als 2,5 Millionen Menschenleben gefordert. Obwohl es bei der Erkrankung primär zu pulmonalen Komplikationen kommt, treten bei Patienten mit COVID-19 gehäuft kardiovaskuläre Komplikationen auf, die sowohl für die akute Morbidität und Mortalität als auch für den chronischen Verlauf eine wichtige Rolle spielen [1]. Im Folgenden werden typische kardiovaskuläre Komplikationen einer COVID-19-Infektion präsentiert. Akute Myokarditis Die akute Myokarditis im Rahmen einer COVID-19-Infektion wird vermutlich durch eine Kombination aus virusvermittelter direkter Myo- kardschädigung und einer nachfolgenden über- schießenden kardiotoxischen Immunreaktion der T-Lymphozyten verursacht [2]. Falls diese Reaktion zur Einschränkung der myokardialen Funktion mit akuter Herzinsuffizienz bis hin zum kardiogenen s u l p i x e n n o c 16

der akuten Herzinsuffizienz bis zur Implantation von kardialen Unterstützungssystemen zur Verfü- gung. Zudem ist bei nachgewiesener Myokarditis zur Vermeidung eines Progresses der myokardialen Schädigung durch die anhaltende Inflammation und Reduktion von lebensbedrohlichen Arrhyth- mien eine körperliche Schonung für mindestens drei bis sechs Monate von der Europäischen Gesell- schaft für Kardiologie (ESC) empfohlen [6]. Akute Lungenarterienembolie Bei COVID-19-Infektionen kann eine schwere, durch die Infektion mit dem Virus bedingte Gerin- nungsstörung auftreten. Diese Koagulopathie verursacht vermehrt venöse, aber auch arterielle Thrombosen und Embolien. Im Gegensatz zu der klassischen Genese der venösen Thrombembolie, bei der ein Blutgerinnsel aufgrund von geschädig- tem Endothel, verändertem Blutfluss und erhöhter Gerinnungsneigung des Blutes (Virchow-Trias) in den tiefen Beinvenen entsteht und in die Lunge embolisiert, weisen COVID-19-Patienten zu einem großen Teil ein verändertes Muster auf [7]. Bei COVID-19 entstehen die Blutgerinnsel als Folge einer viral bedingten Endotheliitis in den kleinen Gefäßen der Lunge. Bei solch einer Lungenembolie, oder besser Lungenarterienthrombose, setzt sich das Blutgerinnsel in der Folge per continuitatem in die großen Lungengefäße fort. Aufgrund die- ses Zusammenhangs sollte bei COVID-19-Patien- ten ein systematisches Screening nach venösen Thrombembolien mit Bestimmung des D-Dimers, duplexsonografischer Untersuchung der Beinve- nen, Echokardiografie (Abbildung 2) und gege- benenfalls CT-Angiografien der Pulmonalarterien erfolgen. Therapeutisch profitieren Patienten mit COVID- 19-Erkrankung mortalitätsrelevant von einer Antikoagulation [8]. In Abwesenheit von venö- Abbildung 2: Echokardiografie einer 68-jährigen COVID-19-Patientin mit akuter Lungenembolie. Im Rahmen einer akuten Lungenembolie zeigen sich echokardio- grafisch, neben der Funktionseinschränkung des rechten Ventrikels, eine Dilatation der rechtsseitigen Herzhöhlen sowie indirekte Hinweise einer pulmonalen Druckerhöhung wie die Verlagerung des intraventrikulären Septums nach links, eine Zunahme der Trikuspidal- insuffizienz und eine Dilatation der Vena cava inferior. Oberes Panel: Darstellung eines 4-Kammerblickes. Links: Akute Rechtsherzbelastung, Ver- größerung der rechtsseitigen Herzhöhlen RV>LV, Herzspitze: RV. Rechts: Normalisierung der Größenverhältnisse des Herzens nach Rückbildung der Rechts- herzbelastung LV>RV, Herzspitze: LV. Mittleres Panel: Darstellung einer parasternal kurzen Achse. Links: Akute Rechtsherzbelas- tung mit Kompression des interventrikulären Septums (D-Sign, blaue Pfeile). Rechts: Normalisierung des Befundes nach Lysetherapie. Unteres Panel: Darstellung eines farbkodierten Dopplers im 4-Kammerblick. Links: Akute Rechtsherzbelastung mit Nachweis einer höhergradigen Trikuspidal- insuffizienz. Rechts: Rückbildung der Trikuspidalinsuffizienz (Abk.: LV, linker Ventrikel; RV, rechter Ventrikel). 18

Dr. med. Paul Baum paul.baum@medizin.uni-leipzig.de „Kollateralschäden“ der Pandemie Mit zunehmender Inzidenz von COVID-19 sinkt die Anzahl der im Krankenhaus behandelten aku- ten Koronarsyndrome weltweit [12]. Diese Beob- achtung scheint auf den ersten Blick paradox, da pathophysiologisch aufgrund der aktivierten Gerinnung im Rahmen der virusbedingten Koagu- lopathie ein umgekehrter Effekt zu erwarten wäre. Im Gegensatz zur reduzierten Anzahl im Kranken- haus behandelter Herzinfarktpatienten steigt die kardiovaskuläre Mortalität [12, 13]. Mutmaßlich nimmt also nicht die Inzidenz der kardiovasku- lären Ereignisse ab, vielmehr kontaktieren die Brustschmerzpatienten aus Angst vor einer COVID- 19-Infektion keinen Arzt oder kommen verspätet ins Krankenhaus. Demzufolge werden aktuell ver- mehrt schwere Komplikationen eines protrahierten Infarktgeschehens wie Ventrikelruptur, Ventrikel- septumdefekt oder schwere Herzinsuffizienz beob- achtet (Abbildung 3). Therapeutisch können diese Komplikationen nur durch eine zeitkritische Revas- kularisierungsstrategie mittels invasiver Koronar- diagnostik und Stentimplantation verhindert werden. Allgemein sollten daher kardiovaskuläre Patienten während der Pandemie dazu ermutigt werden, trotz der Ansteckungsgefahr, beim Auf- treten von Symptomen wie Brustschmerz oder Dyspnoe zeitnah einen Arzt zu kontaktieren. Prof. Dr. med. Ulrich Laufs ulrich.laufs@medizin.uni-leipzig.de „Long-COVID“ und Herz delt. Nachfolgend ist therapeutisch die optimale Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren, das heißt der Hypercholesterinämie, dem Diabe- tes mellitus II, der arteriellen Hypertonie sowie Nikotin- und Alkoholkarenz zur Vermeidung eines Progresses der Arteriosklerose von der ESC emp- fohlen [11]. Unter Long-COVID werden Krankheitssymptome subsumiert, die länger als drei Wochen nach aus- geheilter Infektion persistieren. Diese Symptome treten bei ca. 10 % der COVID-19-Patienten unab- hängig vom initialen Krankheitsverlauf auf [14]. In diesem Zusammenhang sind chronischer Husten, ausgeprägte Müdigkeit, Kopf- und Gliederschmer- zen, Brustschmerzen, Luftnot, Geschmacks- und s u l p i x e n n o c 20

COVID-19 UND HERZ tion von Long-COVID-Symptomen in der chroni- schen Phase der Erkrankung erfolgen. Die Stärke der echokardiografischen Diagnostik bei COVID- 19-Patienten liegt hierbei in der kurzen Unter- suchungsdauer (fokussierte Untersuchungen), der leichten Verfügbarkeit sowie der Kosteneffizienz der Methode. Auch bei persistierenden Beschwer- den im Langzeitverlauf (Long-COVID) kommt der kardiologischen Funktionsdiagnostik eine Schlüs- selstellung zu. Referenzen 1. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B et al. Cardiovascu- lar considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 Pandemic. J Am Coll Cardiol 2020; 75(18): 2352–71. 2. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: The possible pathophysio- logy and proposed guideline for diagnosis and manage- ment. Heart Rhythm 2020; 17(9): 1463–71. 3. Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol 2021; 18(3): 169–93. 4. Zhou F, Yu T, Du R et al. Clinical course and risk fac- tors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054–62. 5. Stöbe S, Richter S, Seige M et al. Echocardiographic cha- racteristics of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Res Cardiol 2020; 109(12): 1549–66. 6. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E et al. European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Current state of knowledge on aetio- logy, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardio- logy Working Group on Myocardial and Pericardial Disea- ses. Eur Heart J 2013; 34(33): 2636–48, 2648a–2648d. 7. Kamel AM, Sobhy M, Magdy N et al. Anticoagulation out- comes in hospitalized Covid-19 patients: A systematic review and meta-analysis of case-control and cohort stu- dies. Rev Med Virol 2020: e2180. 8. Manolis AS, Manolis TA, Manolis AA et al. COVID-19 infec- tion: viral macro- and micro-vascular coagulopathy and thromboembolism/prophylactic and therapeutic manage- ment. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2021; 26(1): 12–24. 9. Kluge S, Janssens U, Welte T et al. S2k-Leitlinie – Empfeh- lungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID- 19 Stand 23.11.2020. AWMF-Register-Nr. 113/001. s u l p i x e n n o c 22 10. Collet J-P, Thiele H, Barbato E et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndro- mes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2020 :ehaa575 [Epub ahead of print]. 11. Knuuti J, Wijns W, Saraste A et al.; ESC Scientific Docu- ment Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41(3): 407–77. 12. De Luca G, Verdoia M, Cercek M et al. Impact of COVID- 19 pandemic on mechanical reperfusion for patients with STEMI. J Am Coll Cardiol 2020; 76(20): 2321–30. 13. Nef HM, Elsässer A, Möllmann H et al. CoVCAD-Study Group. Impact of the COVID-19 pandemic on cardiovascu- lar mortality and catherization activity during the lock- down in central Germany: an observational study. Clin Res Cardiol 2021; 110(2): 292–301. 14. Greenhalgh T, Knight M, A‘Court C et al. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020; 370: m3026. 15. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T et al. Attributes and pre- dictors of Long-COVID: analysis of COVID cases and their symptoms collected by the Covid Symptoms Study App. medRxiv. 2020: 2020.10.19.20214494. 16. Salman D, Vishnubala D, Le Feuvre P et al. Returning to physical activity after covid-19 BMJ 2021 Jan; 372: m4721. Dr. med. Paul Baum Prof. Dr. med. Ulrich Laufs Klinik und Poliklinik für Kardiologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 20, 04103 Leipzig

DYSLIPIDÄMIEN Leberzelle Glucose Citrat- zyklus Citrat Inaktive Bempedoinsäure ACSVL1 Kein ACSVL1 ACL Aktive Bempedoinsäure Inaktive Bempedoinsäure Triglyceride Acetyl-CoA Muskelzelle Glucose Citrat- zyklus Citrat ACL Acetyl-CoA Triglyceride HMG-CoA HMG-CoA HMG-CoA-Reduktase Statin HMG-CoA-Reduktase Mevalonat Cholesterol R L D L Mevalonat Biologische Intermediate Myotoxizität Abbildung 1: Wirkmechanismus der Bempedoinsäure. Das Prodrug wird durch die ACSVL1 (Acetyl-CoA Synthase 1) in die aktive Form transformiert. Durch Hemmung der ACL (ATP-Zytratlyase) entsteht weniger Acetyl-CoA. Damit wird über die Reduktion der Cholesterin synthese-Kaskade weniger Cholesterin intrahepatisch produziert. Statine greifen in der gleichen Kaskade auf Höhe der HMG-CoA-Reduktase hemmend ein. Dieses Enzym wird auch in der Muskulatur exprimiert. Es wird diskutiert, dass eine Hemmung der Mevalonat-Synthese und folgender biologischer Intermediate Muskelbeschwerden – eine häufige Nebenwirkung unter Statintherapie – bedingen könnte. Das Enzym ACSVL1 kommt hingegen in der Muskulatur nicht vor, sodass die Bempedoinsäure nicht in der Muskulatur wirken kann. Eine Reduktion von Myotoxizität und damit eine Therapieoption für Patienten mit statinassoziierten Muskelschmerzen wird durch den Mechanismus erhofft. des renalen OAT2-Transporters kann es zu einem geringen Anstieg der Harnsäure und damit einem Gichtrisiko kommen. Bei Beendigung der Einnahme ist der Effekt reversibel. Es wurde – anders als bei Statinen – kein Trend zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz beobachtet. Vielversprechend ist zudem die gute Verträglichkeit, die sich insbe- sondere auch in dem komplexen Patientenkollektiv mit „Statin-Intoleranz“ mit Placebo vergleich- bar zeigte. Die Ergebnisse der Endpunktstudie CLEAR Outcomes mit über 14.000 eingeschlosse- nen Pa tien ten mit statinassoziierten Beschwerden werden 2022 erwartet. Inclisiran Es befinden sich mehrere neue Lipidtherapeutika auf Basis der RNA-Interferenz in klinischer Prüfung bzw. Zulassung [3]. Mit Inclisiran ist seit Februar 2021 eine small inhibiting RNA zur Hemmung von intrazellulärem PCSK9 (Proproteinkonvertase Sub- tilisin/Kexin Typ 9) in Deutschland erhältlich. Incli- siran bindet in der Leber intrazellulär die mRNA von PCSK9 und bedingt deren gezielten Abbau, sodass das kodierte Protein nicht mehr produziert wird. Da PCSK9 die lysosomale Degradation des LDL-Rezeptors fördert, führt die Inclisiran vermit- s u l p i x e n n o c 24

Omega-3-Fettsäuren Neben der LDL-Hypercholesterinämie ist auch die Hypertriglyceridämie mit einem erhöhten kar- diovaskulären Risiko assoziiert. Der Einsatz und die Wirksamkeit von Omega-3-Fettsäure-Präparaten in diesem Kontext ist umstritten. In der REDUCE-IT-Studie aus dem Jahr 2019 wur- den mehr als 8.000 Patienten mit Atherosklerose und erhöhten Triglyceriden mit der spezifischen Omega- 3-Fettsäure Icosapent-Ethyl (EPA) in reiner Form und in hoher Dosierung (4 g pro Tag) im Vergleich zu Mineralöl als Placebo über knapp fünf Jahre hin- weg behandelt. Die Hypertriglyceridämie als Ein- schlusskriterium erhöht das Lipid-bezogene Risiko des Kollektivs, war aber nicht das Therapieziel. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko mit einer 25%igen Reduktion der primären Endpunkte (Myokardinfarkt, kardio- vaskulärem Tod und Schlaganfall) und auch der Rate an Revaskularisierungen. Diese Effekte sind nicht durch eine Triglycerid-Senkung erklärt. Der genaue Wirkmechanismus von EPA ist unvollstän- dig verstanden, jedoch vermutlich dosisabhängiger Natur. Es zeigte sich eine gute Verträglichkeit und Sicherheit der Substanz, bei jedoch leicht erhöhter Rate an Vorhofflimmern in der Interventionsgruppe [5]. Die Daten von REDUCE-IT werden durch die ältere JELIS-Studie unterstützt, die bei japanischen Patienten mit Hypercholesterinämie in einem nicht- verblindeten, randomisierten Design mit 1,8 g EPA zusätzlich zu Statinen eine 19%ige relative Risiko- reduktion für koronare Ereignisse berichtet hatte. JELIS hatte keine Placebokontrolle. Zum Teil kritisch diskutiert wurden die Daten zu isoliertem EPA nach Publikation der großen STRENGTH-Studie im Jahr 2020, in der ein Mischpräparat aus hochdosiertem EPA und Docosahexaensäure (DHA) mit einem Mais- öl-Placebo verglichen wurde. STRENGTH zeigte im Gegensatz zu REDUCE-IT ein neutrales Ergebnis. Auch eine weitere Studie mit einem hochdosiertem Mischpräparat (OMEMI) war neutral. In den drei Stu- dien REDUCE-IT, STRENGTH und OMEMI wurde eine geringe Erhöhung von Vorhofflimmern beobachtet. Zusammengefasst liegen mit JELIS und REDUCE- IT zwei positive Studien für Icosapent-Ethylsäure in reiner Form vor. Die US-amerikanische Zulas- sungsbehörde FDA hat Mineralöl als Vergleichs- LDL-Cholesterin Triglyceride Lipoprotein(a) RNA-basierte Therapien • Markteinführung des ATP- • Debatte zu Omega-3- • RNA-basierte Therapien zur • Neue therapeutische Angriffs- Citratlyase-Inhibitors Bempe- doinsäure (laufende Endpunkt- studie CLEAR-Outcomes) • Markteinführung von Inclisiran, einer small inhibiting RNA zur intrazellulären PCSK9-Hem- mung (laufende Endpunktstu- die ORION-4) • PCSK9-Antikörper Alirocumab wieder auf dem deutschen Markt erhältlich Fettsäuren nach REDUCE-IT Studie (EPA mit großem Potenzial zur Senkung des kardiovaskulären Risikos) • RNA-basierte Therapien mit den Therapiezielen Apolipo- protein CIII (z. B. Volanesorsen) und Angiopoietin-like-3 (z. B. Vupanorsen) spezifischen Senkung in laufender Phase-III-Studie (HORZION) mit Pelacarsen punkte zur Senkung des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und Lipoprotein(a) • Subkutane Injektionen mit großen Dosierungsintervallen Abbildung 3: Neue Therapiemöglichkeiten von Fettstoffwechselerkrankungen. s u l p i x e n n o c 26

LONG-COVID Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2-Infektion Tobias Müller, Aachen Die Lungenerkrankung COVID-19 (coronavirus disease 2019), ausgelöst durch SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome corona virus 2) brach erstmalig im Dezember 2019 in der chinesischen Provinz Hubei aus und verbreitet sich seither weltweit. Klinisch verläuft die Erkrankung extrem variabel, das Spektrum reicht von komplett asymptomatisch bis hin zu schwersten Krankheitsbildern mit einem beträchtlichen Mortalitätsrisiko [1, 2]. Seit der Erstbeschreibung von COVID-19 wurden immense Anstrengungen unter- nommen, um die Erkrankung näher zu charakterisieren und wirksame Therapien zu finden. Dabei lag der Fokus überwiegend auf dem akuten Krankheitsgeschehen, so dass über die mittel- und langfristigen Folgen der Erkrankung bislang deutlich weniger bekannt ist. Der Hauptmanifestationsort von COVID-19 ist der Respirationstrakt. Auch wenn die Erkran- kung bei den meisten Betroffenen mild oder sogar asymptomatisch verläuft, konnten mittels Computer tomografie selbst bei dieser Patienten- gruppe Auffälligkeiten oder Gasaustauschstörun- gen festgestellt werden [3]. In einer anderen Arbeit zeigten sich zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus in Abhängigkeit vom Schwere- grad des Verlaufs immer noch lungenfunktionelle Einschränkungen, im Sinne einer Restriktion und einer Diffusionsstörung [4]. Insbesondere die Res- triktion scheint im weiteren Verlauf reversibel zu sein, wohingegen die Diffusionsstörung über einen längeren Zeitraum persistiert [5–7]. Hierzu pas- send waren selbst sechs Monate nach COVID-19 bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten immer noch Veränderungen in der Computer- s u l p i x e n n o c 28

Diagnostik und Therapie Bezüglich der Diagnostik und Therapie dieser Folgeerscheinungen gibt es momentan nur sehr beschränkte Evidenz, und demnach herrscht dies- bezüglich noch große Unsicherheit. In jedem Falle sollten Funktionseinschränkungen objektiviert Abbildung 1: Bei Patienten mit persistierender Dyspnoe und Belastungseinschränkung nach COVID-19 gehört eine Lungenfunktionsprüfung zur Basisdiagnostik. werden. Bei Patienten mit persistierender Dyspnoe und Belastungseinschränkung kann dies beispiels- weise durch entsprechende Labordiagnostik, eine Lungenfunktionsprüfung und eine transthorakale Echokardiografie erfolgen. Auf diese Weise wer- den möglicherweise auch Erkrankungen diag- nostiziert (obstruktive Atemwegserkrankungen, Herzinsuffizienz, Anämie), die unabhängig von s u l p i x e n n o c 30 COVID-19 sind und eine dementsprechende The- rapie benötigen. Persistierende Veränderungen des Lungenparenchyms sprechen möglicherweise auf eine antiinflammatorische Therapie mit Steroiden an, allerdings sollten zuvor Infektionen ausge- schlossen werden [23]. Patienten, die vorwiegend unter Fatigue und neuropsychologischen Folge- erscheinungen der Erkrankung leiden, profitieren womöglich von multidisziplinären Rehabilitations- programmen [24, 25]. Fazit Zusammengefasst lassen sich bei einem relevan- ten Anteil an Patienten nach SARS-CoV-2-Infek- tion, insbesondere aber nicht ausschließlich nach schwerem Verlauf, Folgeerscheinungen beobach- ten. Die Genese dieser Folgeerscheinungen ist multifaktoriell, möglicherweise spielt eine Dys- regulation des Immunsystems in diesem Zusam- menhang eine Rolle [15]. Bislang ist es noch nicht möglich einzuschätzen, in welchem Ausmaß und in welchem Zeitraum diese Folgeerscheinungen reversibel sind, weshalb weitere Daten abzuwar- ten sind. Referenzen 1. Dreher M, Kersten A, Bickenbach J et al. The characteris- tics of 50 hospitalized COVID-19 patients with and wit- hout ARDS. Dtsch Arztebl Int [Internet] 2020; 117: 271–8. 2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in china. JAMA [Internet] 2020; 323: 1239. 3. Wang Y, Liu Y, Liu L et al. Clinical outcomes in 55 patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 who were asymptomatic at hospital admission in Shenz- hen, China. J Infect Dis 2020; 221: 1770–4. 4. Mo X, Jian W, Su Z et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J 2020; 55(6): 2001217. 5. Daher A, Balfanz P, Cornelissen C et al. Follow up of pati- ents with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pulmonary and extrapulmonary disease sequelae. Respir Med 2020; 174: 106197.

COVID-19 UND ZNS Neurologie in der Pandemie Seit gut einem Jahr stellt die weltweite Corona-Pandemie Mediziner aller Fachrichtungen vor besondere Herausforderungen. COVID-19 hat sich mittlerweile als systemische Erkrankung erwiesen. Inzwischen ist auch gut belegt, dass das SARS-CoV-2-Virus auch und vor allem das zentrale und periphere Nervensystem betreffen kann und neurologische Langzeitfolgen die Patienten besonders belasten. Andererseits erkran- ken auch Patienten mit chronischen neurologischen Erkrankungen an COVID-19. Welche Folgen kann das haben, wie ist mit der Medikation umzugehen? Sollten sie geimpft werden? Es gibt zahlreiche Fallserien und Erhebungen zu neurologischen Symptomen und Folgeerscheinungen während und nach einer COVID- 19-Erkrankung. Um solche bei schwerer erkrankten Personen nicht zu übersehen, ist neurologisches Fach- wissen in der Pandemie gefordert. COVID-19-Patienten, so die Expertenempfehlung der DGN, sollten immer neurologisch mitbetreut werden. Update der Leitlinie Unter Federführung von Prof. Dr. Peter Berlit, Ber- lin, wurde die Leitlinie „Neurologische Manifesta- tionen bei COVID-19“ (AWMF-Registernr. 030/144, https://dgn.org/leitlinien/neurologische-mani- festationen-bei-covid-19/) aktualisiert. Sie wird als „Living Guideline“ bei der AWMF geführt und mindestens einmal im Jahr aktualisiert, bei Bedarf auch eher. Ziel der Leitlinie ist es, auf die Diagnos- tik und Therapie von neurologischen Erkrankungen bei COVID-19 aufmerksam zu machen. Sie richtet sich an Neurologen, Intensivmediziner, Pneumolo- gen und dient der Information für weitere Ärzte, die Patienten mit COVID-19 betreuen. Neurologische Beteiligung bei fast 60 % SARS-CoV-2-Infizierter Bereits während der Akutphase geht COVID-19 häufig mit neurologischen Symptomen einher. Am häufigsten sind das chronische Erschöpfungs- syndrom, Schmerzen, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisprobleme und Schlafstörungen, die in vielen Fällen über mehrere Wochen und Monate anhalten. Darüber hinaus kommen Enzephalo- pathien bei COVID-19 oft vor, insbesondere bei schweren Verläufen. Ein Delir ist vor allem bei älteren Personen ein unabhängiges Symptom von COVID-19. Auch lebensbedrohliche neurologische Komplikationen können während oder direkt nach einer COVID-19-Erkrankung auftreten, wie z. B. Schlaganfälle oder das Guillain-Barré-Syndrom. Aktuelle deutsche Daten einer prospektiven Erhebung [1], in der 102 SARS-CoV-2-positive Patienten an der Universitätsklinik Essen klinisch- neurologisch untersucht wurden, zeigen, dass es bei 59,8 % der hospitalisierten COVID-19-Patien- ten zu einer neurologischen Beteiligung bei einer COVID-19-Erkrankung kam. 24,5 % litten unter unspezifischen neurologischen Symptomen wie allgemeine Schwäche, kognitive Funktionsein- schränkungen oder Delir. 23,5 % hatten schwere neurologische Begleiterkrankungen, die mit einer erhöhten Mortalität einhergingen. Bei der Hälfte handelte es sich dabei um zerebrale Ischämien. 83,3 % der Betroffenen mit schweren neurologi- schen Begleiterscheinungen wiesen neurologische Vorerkrankungen auf. Neuro-COVID – eigenständige Entität? Nicht alle COVID-19-Patienten entwickeln neurologische Begleit- und Folgeerkrankungen im Sinne von „Neuro-COVID“. Eine mögliche Erklä- rung, warum das so ist, lieferte ein neurologisches Kooperationsprojekt der Universitäten Münster und s u l p i x e n n o c 32

Im Rahmen des NAPKON-Projekts sollen u. a. neu- rologische Langzeitfolgen genauer untersucht wer- den. Besonders wichtig ist dabei die Frage, ob die Viruserkrankung möglicherweise auch langfristig die Kognition beeinträchtigen kann oder sogar die Entstehung neurodegenerativer Folge erkrankungen (wie z. B. Alzheimer) im Alter begünstigt. Derzeit befinden sich die Komponenten der NAPKON-Platt- form im Aufbau, die Arbeitsgruppe Neurologie unter der Leitung von DGN-Past-Präsidentin Professor Christine Klein, Lübeck, erarbeitet derzeit spezielle neurologische Fragestellungen für die Auswertung. COVID-19 bei chronischen neurologischen Erkrankungen Da das Immunsystem im Kontext von Virus- erkrankungen wie COVID-19 eine Schlüsselrolle spielt, wirft das Fragen bzgl. neurologischer Autoimmun- erkrankungen wie Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Autoimmun-Enzephalitis, CIDP, Neuromyelitis optica, Vaskulitis, Sarkoidose oder Guillain-Barré- Syndrom auf. Sollte die Therapie mit immunsuppres- siven oder immunmodulatorischen Medikamenten, beispielsweise Alemtuzumab, Azathioprin, Cladribin, Cyclosporin A, Dimethylfumarat, Eculizumab, Fingoli- mod, Glatirameracetat, Immunglobuline (IVIG), Infli- ximab, Interferon-beta, Methotrexat, Mitoxantron, Mycophenolat Mofetil, Natalizumab, Ocrelizumab, Ozanimod, Prednisolon, Rituximab, Siponimod, Terif- lunomid und Tocilizumab, weitergeführt werden? Unter ständiger Beobachtung der aktuellen Situ- ation ist nach Einschätzung der DGN-Kommission Neuroimmunologie [7] in aller Regel keine grund- sätzliche Änderung des jetzigen therapeutischen Vorgehens notwendig, allerdings sind besondere Vorsichtsmaßnahmen sinnvoll. Bisher gebe es keine Hinweise, dass Patienten mit einer neuro- logischen Autoimmunerkrankung – auch mit einer Immuntherapie – ein erhöhtes Risiko haben, sich mit SARS-CoV-2 anzustecken und an COVID-19 zu erkranken. Erste Studienergebnisse aus China, USA und Südeuropa unterstützen diese Einschätzung. Da immuntherapeutische Medikamente ein wich- tiger Teil der Therapie von Autoimmunerkrankun- gen sind und die Unterbrechung der Behandlung zu einer deutlichen Verschlechterung führen kann, sollten immuntherapeutische Behandlungen fort- gesetzt werden. Das gilt auch für Immuntherapien, die das Risiko für Atemwegserkrankungen erhöhen (z. B. Fingolimod, Siponimod). Sollten Patienten mit neurologischen Autoim- munerkrankungen geimpft werden? Welche Risiken sind evtl. mit einer Impfung verbunden? Diese und weitere Fragen, z. B. zur Auswahl des Impfstoffs und zur Rolle immunsuppressiver oder immunmo- dulatorischer Medikamente, hat die Klinische DGN- Kommission Neuroimmunologie im Blick [8]. Unter ständiger Beobachtung der aktuellen Situ- ation ist nach deren Beurteilung in aller Regel eine Impfung zu befürworten, obwohl sich auf einige Fragen erst in den nächsten Monaten wissenschaft- lich fundierte Antworten ergeben werden. Die drei bislang in Europa zugelassenen Impfstoffe, so heißt es im Kommentar der Kommission, stellen eine neue Generation genbasierter Impfstoffe dar, für die die traditionelle Einteilung in Tot- und Lebendimpf- stoffe nicht mehr voll anwendbar ist. Dennoch gilt, dass keine vermehrungsfähigen Viren geimpft wer- den. Beim BioNTech- und Moderna-Impfstoff wird nur ein bestimmter Teil der Viruserbinformation (mRNA) gespritzt, beim AstraZeneca-Impfstoff die- nen nichtvermehrungsfähige Adenoviren (Vektoren) dazu, den Bauplan für ein SARS-CoV-2-Oberflä- chenprotein einzuschleusen. Der Zulassung dieser drei Impfstoffe gingen sorgfältige klinische Prü- fungen voraus. Inzwischen liegen Erfahrungen an weltweit vielen Millionen Geimpften sowohl mit den mRNA-Impfstoffen (BioNTech und Moderna) als auch mit dem Vektor-Impfstoff (AstraZeneca) s u l p i x e n n o c 34

COVID-19 UND DIABETES Auf den Blutzuckerspiegel achten Neben Alter, Adipositas und kardiovaskulären Erkrankungen gilt auch der Diabetes mellitus als Risikofaktor für einen schweren Verlauf von COVID-19. Diabetiker erkranken anscheinend nicht wesentlich häufiger, aber schwerer als Stoffwechselgesunde. Schon in den ersten Berichten aus China ist aufgefallen, dass unter den hospitalisierten COVID-19-Patienten überdurchschnittlich viele Diabetiker waren und dass die Infektion bei ihnen häufiger tödlich verlief. Zu den möglichen pathogenetischen Mecha- nismen, die bei COVID-19 und Diabetes zu einem schlechteren Outcome und zu einer erhöhten Mortalität führen könnten, zählen Effekte auf die Glukose-Homöostase, Inflammation, ein veränder- ter Immunstatus und die Aktivierung des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Auch gibt es erste Daten, die nahelegen, dass SARS- CoV-2 die insulinproduzierenden Zellen unmittel- bar beeinflussen kann und Erstmanifestationen eines Typ-1-Diabetes früher auftreten und schwe- rer verlaufen, weil SARS-CoV-2 die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zusätzlich schädigt. Die Rolle der ACE2-Rezeptoren Über seine Eintrittspforte, das Rezeptorprotein ACE2, kann SARS-CoV-2 in verschiedenste Körper- zellen gelangen. Zellen mit ACE2-Rezeptoren und TMPRSS2-Protease, die den Eintritt von SARS- CoV-2 ebenfalls begünstigt, kommen praktisch überall im Körper vor. Eine signifikante Expression von ACE2-Rezeptoren findet sich unter anderem in Zellen der Nasenschleimhaut, der Atmungs-, Herz-Kreislauf- und Verdauungsorganen, der Nie- ren sowie in vielen Hirnregionen. Inzwischen weiß man, dass auch endokrine Pankreaszellen den Ein- s u l p i x e n n o c 36

Prof. Marylyn A., Infektiologin Samira T., Krankenpflegerin

connexiplus GRAFIK Impfstoff- Lipid- membran Virusproteine (Totimpfstoffe) Virusbestandteile im Impfstoff Virusprotein oder inaktivierte Viren Vektorimpfstoffe Virusbestandteile im Impfstoff mRNA-Sequenz des Spike-Proteins in einem Vektor- virus (Adenovirus) Körperzellen und Spikes Körperzelle mit Vektorvirus IMMUNANTWORT • NVX-CoV2373 von Novavax (rolling review) Vetreter: IMMUNANTWORT Vetreter: • AZD1222 von AstraZeneca • Ad26.COV2.S von Janssen/Johnson & Johnson (EU-Zulassung) • Sputnik V/ von Biocad/Gamaleja-Institut (rolling review) 40

GLOSSAR COVID-19-Impfstoffe In der EU zugelassene Impfstoffe (Stand Ende März 2021)* Impfstofftyp Lagerung/Transport BioNTech/Pfizer (BNT162b2) EU-Zulassung am 21.12.2020 mRNA-Impfstoff (einzelsträngige 5‘-capped mRNA, die für das vollständige Spike-Glykoprotein von SARS- CoV-2 codiert in Lipid-Nano- partikel-Formulierung) Moderna/Universität Oxford (mRNA-1273) EU-Zulassung am 6.01.2021 mRNA-Impfstoff (einzelsträngige 5‘-capped mRNA, die für das vollständige Spike-Glykoprotein von SARS- CoV-2 codiert in Lipid-Nano- partikel-Formulierung) AstraZeneca/ University of Oxford (AZD1222) EU-Zulassung am 29.01.2021 Vektorimpfstoff (nicht-replizierender Schim- pansen-Adenovirus, der das SARS-CoV-2-Spike-Glykopro- tein [ChAdOx1-S] kodiert) Janssen-Cilag/ Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S) EU-Zulassung am 11.03.2021 Vektorimpfstoff (rekombinantes, nicht-replizie- render Adenovirus-Vektor vom Serotyp 26) Ungeöffnet: sechs Monate bei –90 °C bis –60 °C oder bis zu fünf Tage bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu zwei Stunden bei Temperaturen bis 30 °C Nach Verdünnung: Stabilität für sechs Stunden lang bei 2 °C bis 30 °C nachgewiesen, sollte jedoch sofort verwendet werden Cave!: Erschütterungen wäh- rend des Transports und des Verimpfens sind unbedingt zu vermeiden Ungeöffnet: sieben Monate bei –25 °C bis –15 ºC oder maximal 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt oder bis zu 12 Stunden bei 8 °C bis 25 °C Nach dem ersten Gebrauch: Sta- bilität für sechs Stunden lang bei 2 °C bis 25 °C nachgewiesen, sollte jedoch sofort verwendet werden Ungeöffnet: sechs Monate bei 2 °C bis 8 °C Nach dem ersten Gebrauch: Stabilität für sechs Stunden lang bei 2 °C bis 25 °C nach- gewiesen, sollte jedoch sofort verwendet werden Ungeöffnet: zwei Jahre bei -25 °C bis –15 °C oder drei Monate bei 2 °C bis 8 °C Nach dem ersten Gebrauch: sechs Stunden haltbar bei 2 °C bis 8 °C oder drei Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C). Applikation/Dosen/ Impfabstand/Altersgruppe • 0,3 ml der Verdünnung i.m. • zwei Dosen • 3–6 Wochen • ab 16 Jahren • 0,5 ml i.m. • zwei Dosen • 4–6 Wochen • ab 18 Jahren • 0,5 ml i.m. • zwei Dosen • 9–12 Wochen • ab 18 Jahren • 0,5 ml i.m. • eine Dosis • ab 18 Jahren Diese Impfstoffe werden derzeit von der EMA überprüft (Rolling-Review-Verfahren)** Novavax (NVX-CoV2373) In Prüfung seit 03.02.2021 CureVac AG (CVnCoV) In Prüfung seit 12.02.2021 Sputnik V/Biocad (Gam-COVID-Vac) In Prüfung seit 04.03.2021 Totimpfstoff/virus like particles (Spike-Glykoprotein von SARS- CoV-2 mit Matrix-M1-Adju- vans) mRNA-Impfstoff (sequenzoptimierte mRNA- Sequenz, welche die genetische Information des vollständigen Spike-Proteins enthält in Lipid- Nanopartikel-Formulierung) Vektorimpfstoff (zwei rekombinante, nicht- replizierende humane Adenovi- ren-Vektoren vom Typ 26 (erste Dosis) und Typ 5 (zweite Dosis) Zwei Phase-III-Studien in Großbritannien sowie in den USA und Mexiko. Phase-III-Studie im Dezember gestartet. Zulassung Ende Juni erwartet. In Phase-III-Studie hatte Sputnik V eine hohe Schutzwirkung. EMA prüft die Rohdaten. *Siehe Haftungsausschluss Seite 74 **Prüfungen laufen so lange bis genügend Nachweise für einen förmlichen Zulassungsantrag vorliegen. Abk.: EMA, European Medicines Agency s u l p i x e n n o c 42

Infektionen. Um schnell aussagekräftige Daten zu haben, braucht man genau das: viele Pro- banden und viele Infektionen. 5. wurden die Zulassungsstudien so organisiert, dass die Studienphasen sehr schnell aufeinander folgen konnten bzw. zum Teil sogar überlappten. All dies zusammen hat zu diesem Erfolg geführt. War die Phase der Sicherheitsprüfungen derzeit verwendeter Impfstoffe nicht viel zu kurz? Nein, das kann man nicht sagen. In die Studien wurden tausende Patienten eingeschleust und nachbeobachtet. Damit hat man schon sehr aussa- gefähige Daten zu den Nebenwirkungen. Die Stu- dien gehen auch dann weiter, wenn eine Zulassung erteilt wurde. Üblicherweise werden die Patienten im Rahmen der Studien bis zwei Jahre nach Imp- fung nachbeobachtet. Die Datenlage zu potenziellen Nebenwirkungen wächst also ständig an, auch nach der Zulassung. Und es gibt darüber hinaus spezielle Studien, die viel länger laufen und mit denen mög- lichen Langzeitnebenwirkungen nachgegangen wird. Sind wir, nachdem wir irgendwann alle geimpft sind, wieder „frei“ in jedweder Hinsicht bzgl. unseres Verhaltens? Alle werden sich sowieso nicht impfen lassen, wobei das auch gar nicht erforderlich ist. Gegen- wärtig ist auch nicht richtig absehbar, welche Bedeutung den mutierten Virusstämmen zukom- men wird, inwieweit diese also den Impfschutz unterlaufen können. Aber ich gehe davon aus, dass wir irgendwann im Laufe dieses Jahres wieder ohne Mund-Nasenschutz unterwegs sein können. Daten aus Israel zeigen, dass der BioNTech/ Pfizer-Impfstoff eine Woche nach der zweiten Dosis extrem effektiv ist, was die Zahl der sym- ptomatischen COVID-19-Erkrankungen angeht. Inzwischen gibt es auch Meldungen, dass er die Ansteckung verhindert. Wie belastbar sind diese Angaben? Die Aussagen dieser Studie sind sehr interes- sant und wichtig. Allerdings soll die Studie einige methodische Schwächen haben. Andere Impfstoff- hersteller gehen ebenfalls der Frage nach, ob und wie sehr Ansteckungen durch Impfungen verhin- dert werden. Um sichere und belastbare Aussagen machen zu können, sollten wir abwarten, bis wei- tere Daten dazu vorliegen. Die Herausforderung ist groß, das Thema kom- plex, Politiker haben wenig Erfahrung, manche Entscheidungen sind unverständlich und schwer nachvollziehbar. Dazu kommen Falschinforma- tionen in sozialen Netzwerken, Verschwörungs- theorien, Meinungsvielfalt statt wissenschaftlich gesicherter Informationen in der öffentlichen Kommunikation. Wie argumentieren Sie im Gespräch mit einer ärztlichen Kollegin/einem Kollegen, die sich als „Aufklärer“ auf Marktplätze stellen und den Nut- zen der Impfung leugnen? Sie haben recht, auch unter Ärzten gibt es Impf- gegner, leider. Nach meinen persönlichen Erfahrun- gen ist das beste Vorgehen, möglichst ohne große Emotionen deutlich zu machen, dass die positiven Effekte des Impfens gegenüber den Risiken über- wiegen. Wichtig scheint mir zu sein, die Faktenlage gut rüber zu bringen. Die Vorteile der Impfungen müssen benannt werden, also z. B. Verhinderung von Todesfällen. Die Nebenwirkungen dürfen den- noch nicht bagatellisiert werden. Insgesamt ist es mit allem Für und Wider meist sehr schwierig, Impfgegner zu überzeugen. Gibt es Kontraindikationen, weshalb sich jemand vielleicht lieber nicht impfen lassen sollte? Oder sollte ich eher darauf achten, welcher der Impf- stoffe bei mir zum Einsatz kommen soll? s u l p i x e n n o c 44

Wochen vergehen. Bis dahin werden wir noch viel lernen. Und ob dann jeder frei wählen kann, wel- chen Impfstoff er bekommen möchte, ist auch nicht klar. Also, wir müssen hier zuwarten und Geduld haben. Wenn es irgendwann von allen Impfstoffen ausreichend gibt, wird es Empfehlungen wie z. B. von der STIKO geben, welcher für spezielle Gruppen besonders geeignet oder auch weniger geeignet ist. Diesen Empfehlungen sollte man dann folgen. Das Entscheidende ist, dass mit der Impfung ein schwe- rer Verlauf einer COVID-19 Infektion verhindert wird. Und dies wird mit allen derzeit verfügbaren Impfstoffen gleichermaßen erreicht. Wie bewerten Sie die aktuelle Problematik bzgl. des AstraZeneca-Impfstoffes, dessen Anwen- dung sogar kurzzeitig ausgesetzt war? Es hatte ja mehrere Berichte gegeben, dass im zeitlichen Zusammenhang mit den Impfungen Thrombosen der Hirnvenen auftraten. Nachdem dann schon in mehreren anderen europäischen Ländern deswegen die Impfungen mit diesem Impfstoff ausgesetzt wurden, hatte die Bundesre- gierung am 15.01.21 gleichermaßen entschieden. Dies war eine Vorsichtsmaßnahme. Einige Wissen- schaftler hatten auch darauf hingewiesen, dass die beschriebenen thromboembolischen Ereignisse nach Impfung nicht häufiger aufgetreten sind als dies bei einem ungeimpften Normalkollektiv zu erwarten wäre. Inzwischen hat die europäische Zulassungsbe- hörde EMA das Auftreten dieser Nebenwirkungen neu bewertet bzw. mögliche Auswirkungen auf die Zulassung des Impfstoffes geprüft und die Impfung unter Berücksichtigung individueller Gegebenheiten bei der zu impfenden Person wieder empfohlen. Den- noch bleibt die Frage im Raum, ob nach der Impfung gehäuft thromboembolische Komplikationen auftre- ten, die auf die Impfung zurückzuführen sind. Das muss weiterhin sorgfältig beobachtet werden. Hält der Schutz nach zwei Impfdosen dann ein Leben lang? Zunächst gilt, dass auch nach zwei Impfun- gen kein 100%iger Impfschutz besteht. Wenn ein Impfschutz gegen SARS-CoV-2 besteht, ist davon auszugehen, dass dieser mit der Zeit langsam schwächer wird, wie dies auch für andere Impfun- gen bekannt ist. Es kann gut sein, dass nach einem oder auch erst nach mehreren Jahren Nachimpfun- gen erforderlich sind. Es gibt auch Überlegungen dahingehend, dass diese Nachimpfungen dann mit einem anderen Impfstoff erfolgen sollen. Wie sich dies entwickeln wird, ist heute noch nicht abseh- bar. Derzeit wird über verschiedene Öffnungsstrate- gien nachgedacht; die beiden Hauptsäulen sollen neben den AHA-Regeln das Impfen und Testen sein. Wie müsste eine Teststrategie aussehen, damit sie den erhofften Effekt für die schritt- weise Normalisierung des öffentlichen Lebens hat? Entscheidender Vorteil der Antigen-Tests ist, dass die Ergebnisse innerhalb kurzer Zeit vorlie- gen. Wenn mehrere Personen einen aktuell durch- geführten negativen Test haben, können sie sich theoretisch ohne wesentliches Infektionsrisiko treffen. Wichtig dabei ist zu wissen, dass ein Test immer nur die aktuelle Situation zeigt. Wenn ein Test morgens negativ war, kann er abends schon positiv sein. Für einige Einsatzgebiete müssten Tests eigentlich täglich durchgeführt werden. Ist das realistisch? Eher nicht. Im Falle eines positiven Tests muss sich der Betreffende umgehend in Quarantäne begeben und es ist ein weiterer Abstrich für eine PCR erfor- derlich, mit der das Ergebnis bestätigt wird. Die Zuverlässigkeit jedes Einzelnen ist also von großer Wichtigkeit. Derzeit gibt es noch viele offene Fragen. s u l p i x e n n o c 46

COVID-19 UND SCHWANGERSCHAFT Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf Schwangere und deren Neugeborene Mario Rüdiger, Dresden und Ulrich Pecks, Kiel Die durch SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ausgelöste COVID-19-In- fektion stellt das Gesundheitswesen weltweit vor enorme, bisher nicht gekannte, Herausforderungen. Wenn- gleich schwerste Krankheitsverläufe überwiegend bei alten Menschen bzw. Patienten mit Vorerkrankungen vorkommen, so ist die Infektion auch bei Schwangeren und deren Neugeborenen von klinischer Relevanz. Die vorliegende Arbeit versucht die aktuelle Datenlage zu den Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Schwangerschaft und die Neugeborenenperiode zusammenzufassen. Im vergangenen Jahr wurden zu der Thematik COVID-19 bei Schwangeren und deren Neugebo- renen sehr viele Daten publiziert, allerdings ist die Qualität dieser Publikationen sehr unterschiedlich. So zeigte eine kürzlich veröffentlichte Übersicht, dass die Mehrzahl der publizierten systematischen Reviews zu der Thematik „mütterliches und neonatales Outcome nach SARS-CoV-2-Infektion“ methodisch nicht den geforderten Qualitätskriterien entsprachen [1]. SARS-CoV-2-Infektion in der Schwangerschaft Fasst man die aktuelle Literatur zusammen, so finden sich keine überzeugenden Hinweise, dass während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko besteht, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren. Die Prävalenz einer SARS-CoV-2-Infektion bei Schwangeren hängt damit ganz maßgeblich von der lokalen Situation ab. Um die Situation in Deutschland beurteilen zu können, hat die Deutsche Gesellschaft für Perina- tale Medizin (DGPM) im April 2020 mit der Erfas- sung SARS-CoV-2-positiv getesteter Schwangerer begonnen. Zur Teilnahme am CRONOS-Register (COVID-19 Related Obstetrics neonatal Outcome Study in Germany) sind alle geburtshilflichen Ein- richtungen in Deutschland eingeladen [2]. Mit Stand 11.03.2021 hatten 101 von 151 registrierten Einrichtungen Daten eingegeben. Alle nachfolgen- den Angaben aus dem CRONOS-Register beziehen sich, falls nicht anders angegeben, auf den Stand s u l p i x e n n o c 48

aktualisierte Metaanalyse, die im British Medical Journal publiziert wurde [8]. Andere Auswertun- gen haben den schwereren Verlauf während der Schwangerschaft jedoch nicht nachweisen können [5, 9]. Letztlich scheint eine SARS-CoV-2-Infektion in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko einer Präeklampsie und von thromboembolischen Ereignissen assoziiert zu sein [6]. Als Ursache wer- den sowohl direkte kardiovaskuläre Komplikatio- nen der SARS-CoV-2-Infektion aber auch indirekte inflammatorische Reaktionen diskutiert. Allerdings gehen neuere Untersuchungen davon aus, dass die schweren Verläufe während der Schwangerschaft eher durch Komorbiditäten als durch die Infektion selbst zu erklären sind [10]. Im CRONOS-Register wurden 169 Schwangere erfasst, die wegen COVID-19 stationär aufgenom- menen wurden, davon wiesen 55 Frauen einen schweren Verlauf auf. Komplikationen treten bei COVID-19 insbesondere bei bestehenden Komor- biditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus und Asthma vermehrt auf [11]. Auch folgende Faktoren erhöhen das Risiko für einen schweren COVID- 19-Verlauf während der Schwangerschaft: ein hoher BMI, Alter >35 Jahre und eine chronische Hypertension [6, 8]. Auswirkungen auf die fetale Entwicklung Verschiedene Fallberichte zeigen, dass eine prä-, peri- und postnatale Transmission der mütter- lichen SARS-CoV-2-Infektion auf den Fetus bzw. das Neugeborene möglich ist. Von besonderem Interesse sind Daten zu den Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Plazenta [12–14]. Demnach finden sich nach SARS-CoV-2-Infek- tion in der Plazenta vermehrte Zeichen einer feta- len und maternalen vaskulären Malperfusion und Hinweise für eine intraplazentare Inflammation [15]. Letztlich wurde eine fokale avaskuläre Vil- liitis sowie Thromben in größeren fetalen Gefäßen der Chorionplatte und von Stammvilli beschrieben. Allerdings sind diese histomorphologischen Verän- derungen nicht immer nachweisbar. Somit bleibt ungeklärt, ob die beschriebenen plazentaren Ver- änderungen Folge der viralen Infektion bzw. der infektionsgetriggerten Inflammation sind oder nur ein sekundäres Zeichen einer SARS-CoV-2-indu- zierten fetalen Wachstumsrestriktion. Aktuell sind keine überzeugenden Daten publi- ziert, die eine erhöhte Rate an Fehlbildungen im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion belegen. In einigen COVID-19-Fallserien werden fetale Wachstumsrestriktionen berichtet. Neben der Fehlbildungsrate wurde auch diskutiert, ob SARS- CoV-2 mit einer Zunahme der Häufigkeit intraute- riner Fruchttode einhergeht. Während erste Daten eine nahezu Verdreifachung der Rate an Totgebur- ten während der Pandemie nahelegten, konnte dies in nachfolgenden Studien nicht bestätigt werden [16]. Auch aktuelle Metaanalysen finden bezüglich der Rate an Totgeborenen keine Unterschiede zwi- schen SARS-CoV-2-positiv oder -negativ geteste- ten Schwangeren [17]. SARS-CoV-2 und Konsequenzen für die Geburt Eine maternale Infektion mit SARS-CoV-2 hat nach aktuellem Kenntnisstand keine weiterfüh- renden Konsequenzen für die Planung der Geburt. Sollte die Schwangere einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung haben, so kann eine vorzei- tige Beendigung der Schwangerschaft aus mütter- licher Indikation erwogen werden. Diese Indikation ergibt sich allerdings dann nur aus der intensivmedi- zinischen Behandlung und nicht primär wegen einer SARS-CoV-2-Infektion. Im Rahmen des CRONOS- Registers wurde bei 31 Schwangeren angegeben, dass diese iatrogen, wegen COVID-19 entbunden wurden; insgesamt lag die Sectio-Quote bei 35,4 %. s u l p i x e n n o c 50

Da der Hauptübertragungsweg des Virus auf das Neugeborene während des Stillens die maternale Tröpfchen- bzw. Aerosolbildung darstellt, wird empfohlen, dass SARS-CoV-2-positive Frauen beim Stillen die empfohlenen Hygieneregeln (inklusive Mund-Nasen-Schutz) einhalten und damit das Risiko einer Infektion reduzieren. Impfung während der Schwangerschaft Zurzeit sind verschiedene COVID-19-Impfstoffe verfügbar und in Deutschland zugelassen. Diese Impfstoffe wurden bisher noch nicht ausreichend an Schwangeren getestet. Damit fehlen belastbare Daten zur Anwendung dieser Impfstoffe in der Schwangerschaft. Daher kann eine generelle Imp- fung aller Schwangeren derzeit noch nicht emp- fohlen werden, vielmehr liegt die Entscheidung über die Anwendung des Impfstoffs – in enger Absprache mit einem Arzt – bei der Schwangeren. Im persönlichen Beratungsgespräch ist auf die individuellen und schwangerschaftsspezifischen Risiken einer SARS-CoV-2-Infektion einzugehen, gleichzeitig sind aber auch das Fehlen von Langzeit- studien und die individuellen Risiken und Nutzen einer COVID-19-Impfung zu thematisieren. Dabei spielt das Abwägen individueller Risiken gegenüber potenziellen Risiken eine wichtige Rolle. Potenzielle Vorteile bzw. mögliche Neben- wirkungen Insbesondere Schwangere mit Vorerkrankungen und einem damit einhergehenden hohen Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 oder Schwangere mit hohem Expositionsrisiko gegen- über einer SARS-CoV-2-Infektion könnten von der Impfung profitieren. Tierexperimentelle Untersuchungen zu mRNA- Impfstoffen fanden keine nachteiligen Auswirkun- gen auf die weibliche Fertilität, die embryonale/ Abbildung 1: Insbesondere Schwangere mit Vorerkrankungen oder mit hohem Expositionsrisiko könnten von der Impfung profitieren. Allerdings fehlen belastbare Daten zur Anwendung dieser Impfstoffe in der Schwangerschaft. Daher kann eine generelle Impfung aller Schwangeren derzeit noch nicht empfohlen werden. Management der Neugeborenen Verschiedene kleinere Studien legen nahe, dass die Rate der Neugeborenen, die auf einer neonato- logischen Intensivstation betreut werden mussten, bei Müttern mit COVID-19 erhöht ist. So wurden knapp 10 % der am Termin geborenen Kinder auf eine Intensivstation aufgenommen, wobei jedoch der Grund nicht spezifiziert wurde [19]. Auch im CRO- NOS-Register wurden 149 Neugeborene nach der Geburt auf der Intensivstation betreut, allerdings hatten lediglich 62 davon eine Atemunterstützung. Stillen des Neugeborenen In der Anfangsphase der Pandemie wurde kontrovers diskutiert, ob das Stillen durch SARS-CoV-2-positive Mütter für die Neugeborenen ein erhöhtes Infektions- risiko darstellt [27]. Mittlerweile konnte in verschiede- nen Untersuchungen SARS-CoV-2 in der Muttermilch nachgewiesen werden [28–30]. Gleichzeitig fanden sich jedoch – bei etwas länger zurückliegender Infek- tion – auch SARS-CoV-2-Antikörper in der Milch. Ein kritischer Vergleich verschiedener Vorgehensweisen legt nahe, dass die Vorteile des Stillens potenzielle Risi- ken einer neonatalen Infektion deutlich überwiegen [21]. Dementsprechend empfehlen die meisten wis- senschaftlichen Fachgesellschaften das Stillen auch für SARS-CoV-2-positive Mütter [24, 25, 31]. s u l p i x e n n o c 52

fluss auf die fetale Entwicklung hat. So wäre – in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Infektion während der fetalen Entwicklung – ein Einfluss auf die fetale Gehirnentwicklung zu erwarten, der sich später in externalisierenden Auffälligkeiten (Infektion im ersten Trimester) oder internalisierender Sympto- matik (Infektion im dritten Trimester) manifestiert [33]. Letztlich wird auch die Rolle der ACE2-Rezep- toren, mit denen SARS-CoV-2 interagiert, für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen diskutiert [33]. Referenzen 1. Vergara-Merino L, Meza N, Couve-Pérez C et al. Maternal and perinatal outcomes related to COVID-19 and preg- nancy: overview of systematic reviews. Acta Obstet Gyne- col Scand. 2021 Feb 9. doi: 10.1111/aogs.14118. Epub ahead of print. 2. Pecks U, Kuschel B, Mense L, Oppelt P, Rüdiger M. Pregnancy and SARS-CoV-2 Infection in Germany-the CRONOS Regis- try. Dtsch Arztebl Int 2020; 117(49): 841–2. 3. Wray S, Arrowsmith S. The physiological mechanisms of the sex-based difference in outcomes of covid19 infection. Front Physiol 2021; 12: 627260. 4. Pinna G. Sex and COVID-19: A protective role for reproduc- tive steroids. Trends Endocrinol Metab 2021; 32(1): 3–6. 5. Makvandi S, Mahdavian M, Kazemi-Nia G et al. The 2019 novel coronavirus disease in pregnancy: a systematic review. Adv Exp Med Biol 2021; 1321: 299–307. 6. Soheili M, Moradi G, Baradaran HR et al. Clinical manifesta- tion and maternal complications and neonatal outcomes in pregnant women with COVID-19: a comprehensive evidence synthesis and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med 2021 Feb 18: 1–14. doi: 10.1080/14767058.2021.1888923. Epub ahead of print. 7. Zambrano LD, Ellington S, Strid P et al. Update: characte- ristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by preg- nancy status – United States, January 22–October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69(44): 1641–7. 8. Allotey J, Stallings E, Bonet M et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coro- navirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020; 370: m3320. 9. Chi J, Gong W, Gao Q. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and the risk of vertical transmission: a systematic review. Arch Gynecol Obstet 2021; 303(2): 337–45. Abbildung 2: Die Reaktion auf mimische Äußerungen ist in den ersten Wochen und Monaten nach der Geburt eine maßgebliche Informationsquelle. Masken und neonatale Entwicklung Die visuelle Interaktion spielt bei der kindlichen Entwicklung eine wichtige Rolle, insbesondere die Reaktion auf mimische Äußerungen ist in den ers- ten Wochen und Monaten nach der Geburt eine maßgebliche Informationsquelle. Insbesondere zu früh oder krank geborene Kinder, die während der ersten Lebenswochen einer stationären Behand- lung bedürfen, sind während dieser Zeit nahezu ausschließlich mit Gesichtern konfrontiert, bei denen ein Teil (Gesicht und Mund) bedeckt ist und damit für die Mimik nicht zur Verfügung steht. Welche Konsequenzen sich daraus für die lang- fristige Entwicklung ergeben, ist bisher noch nicht weiter untersucht. Durch SARS-CoV-2 ausgelöste Inflamma- tion und langfristige Schäden Die durch SARS-CoV-2 ausgelöste Infektion führt nicht nur zu einer direkten viralen Schädigung, sondern löst eine komplexe Immunreaktion aus. Die damit verbundenen Prozesse werden aktuell für die schweren Verläufe von COVID-19 angeschul- digt; entsprechende immunmodulatorische Thera- pieansätze scheinen diese Vermutung zu stützen. Im Zusammenhang mit Schwangerschaft und feta- ler Entwicklung wird daher auch diskutiert, ob die gestörte immunologische Homöostase einen Ein- s u l p i x e n n o c 54

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Zeitfenster IgA Antikörper s e h c s i t a m o t p m y s A m u i d a t S r e d n e z t e s n i E e m o t p m y S AB TEST IgG Antikörper IgM Antikörper Langfristige Immunität? Total Antikörper RT-PCR Tage seit der Infektion 5 7 14 21 28 100 RT-PCR Ab IgA Ab IgM Ab IgG Ab Total Abbildung 1: Virus- und serologischer Nachweis im Zeitverlauf. Sensitivität unterscheiden [18]. Zu den Zielgenen zählen neben dem viralen Envelope (E) und dem RNA-dependent RNA-polymerase (RdRp)-Gen auch die N1/N2-Region des Nukleokapsids [19]. Es ist dabei zu beachten, dass die SARS-CoV- 2-Genomkopienzahlen in Proben aus dem oberen Respirationstrakt während des Infektionsverlaufs zum Teil erheblichen Schwankungen unterliegen. Im frühen Infektionsstadium nimmt die Erreger- last zunächst zu, erreicht dann einen Höchstwert um den Tag 4 nach Symptombeginn und nimmt danach wieder ab [3, 20, 21]. Da die PCR-Nach- weismethode das Vorhandensein des viralen Genoms in ausreichenden Mengen voraussetzt, ist der Zeitpunkt der Probenentnahme für die Sensi- tivität des Nachweises von Bedeutung und sollte daher in der akuten Phase der Infektion erfolgen (Abbildung 1). VIRUS Erkennungs- Test AB TEST nasopharyngealen Abstrichen diskutiert, jedoch liegen dazu nur wenige Veröffentlichungen vor [15-17]. Darüber hinaus gibt es Modellprojekte, die Pro- ben unterschiedlicher Testpersonen zu bündeln. Das Gurgelwasser mehrerer Testpersonen wird dabei vereint und anschließend als eine Probe in einem PCR-Testverfahren ausgewertet. Sollte sich durch einen Nachweis von viraler RNA ein Verdacht auf eine Infektion zeigen, müssen alle Testperso- nen anschließend einzeln erneut getestet werden. Mithilfe solcher Pool-Tests können Kapazitäten geschont, Zeit eingespart und sogenannte Super- spreader, also Personen mit hohen Viruslasten, innerhalb einer Gruppe identifiziert werden. Je nach PCR-Nachweissystem und darin ver- wendeter Sonden und Zielgene können sich die Methoden in ihrer analytischen Spezifität und s u l p i x e n n o c 58

zur Ermittlung der Seroprävalenz dienen [27]. Der zeitliche Verlauf der Seroprävalenz erlaubt eine Abschätzung der zeitlichen Entwicklung der Durchseuchung innerhalb einer untersuchten Population. In Deutschland hat die Seroprävalenz mit insgesamt 7,8 % im März diesen Jahres ihren bisherigen Höhepunkt erreicht [28]. Je nach Test können Antikörper mit den Immunklassenspezifi- täten IgA, IgM und IgG oder auch Kombinationen erkannt werden (Seropositivität). Ab dem siebten Tag nach Symptombeginn treten erste spezifische IgM- oder IgA-Antikörper im Blut auf [29, 30]. Höhere Antikörpertiter sind allerdings erst nach 2–3 Wochen detektierbar. Eine Serokonversion findet demnach bei der Mehrzahl der Patienten erst in der zweiten Woche nach Symptombeginn statt [31], weshalb ein Antikörpernachweis für die Akutdiagnostik nicht empfohlen wird. Der Nach- weis von IgG-Antikörpern kann jedoch verwendet werden, um die Epidemiologie der SARS-CoV-2-In- fektion besser zu verstehen und um das Ausmaß der humoralen Immunität bei Patienten zu bestim- men. Ab der zweiten Woche nach Symptombeginn kann ein spezifischer Nachweis von NCP-IgG-Anti- körpern außerdem bei einem negativen oder nicht durchgeführten PCR-Test einen Verdacht auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 klären. Infektiosität beendet Bisher ist davon auszugehen, dass nach einer erfolgten Serokonversion mit der Bildung von IgG-Antikörpern die ist [27]. Inwieweit ein positiver SARS-CoV-2-IgG- Nachweis auch eine Immunität gegenüber dem SARS-CoV-2-Virus bedeutet und wie lange diese Immunität einen Infektionsschutz bietet, ist noch zu evaluieren. SARS-CoV-2-Virusvarianten Sogenannte besorgniserregende Virusvarianten (variants of concern, VOC) zeichnen sich durch eine Veränderung relevanter Erregereigenschaf- ten im Vergleich zu herkömmlichen Virusvarianten aus. Dazu zählen etwa Unterschiede in der Über- tragbarkeit, der Virulenz oder der Suszeptibilität gegenüber einer Immunantwort von genesenen oder geimpften Personen [32]. Mit heutigem Stand (März 2021) sind drei SARS-CoV-2 VOCs durch das European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) beschrieben worden, welche sich weltweit in einigen Gebieten mit großer Dynamik ausbreiten: B.1.1.7, B.1.351 und P.1. Alle drei Virus- varianten sind in Deutschland bereits bei infizier- ten Personen nachgewiesen worden. Die B.1.1.7 Virusvariante hat sich im September 2020 in Großbritannien ausgebreitet und kenn- zeichnet sich neben einer gesteigerten Übertrag- barkeit durch eine höhere Reproduktionszahl, was ihre Eindämmung erschwert. Eine Sonderform die- ser Virusvariante besitzt die zusätzliche Mutation E484K, welche auch in den Varianten B.1.351 und P.1 auftritt, wodurch das Virus unempfindlicher gegen bereits gebildete Antikörper ist. Es wird eine gerin- gere Wirksamkeit der derzeit erhältlichen Impfstoffe gegen diese Variante vermutet [32]. Die Variante B.1.1.7 breitet sich aktuell in Europa vermehrt aus und ist in vielen Ländern bereits die am häufigsten detektierte Variante. Mit heutigem Stand (Mitte März) wird B.1.1.7 in 72 % der untersuchten posi- tiven Proben in Deutschland gefunden [36]. Auch für die Virusvariante B.1.351, welche erstmals im Dezember 2020 in Südafrika in Erscheinung getre- ten ist, wird eine höhere Übertragbarkeit diskutiert. Es gibt Hinweise darauf, dass Menschen die bereits mit der ursprünglichen SARS-CoV-2-Variante infi- ziert waren oder einen gegen diese Variante gerich- teten Impfstoff erhalten haben, weniger gut vor einer Infektion mit B.1.351 geschützt sind [35]. Bei der P.1-Virusvariante handelt es sich um eine von der B.1.1.28 Linie abstammende SARS-CoV-2-Vari- ante, die erstmals in Brasilien nachgewiesen wurde s u l p i x e n n o c 60

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INTERVIEW COVit-Studie untersucht den Einfluss spezieller Nährstoffe auf den Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion mit Prof. Dr. med. Stefan Schreiber Seit der steten weltweiten Ausbreitung des Coronavirus stehen der Erreger und die durch ihn ausgelöste Erkrankung COVID-19 im Fokus der medizinischen Forschung. Beim Kampf gegen das Virus und möglichen Strategien, die Infektion zu verhindern oder zumindest die Schwere des Krankheitsverlaufs abzumildern, könnten verschiedene Risikofaktoren eine Rolle spielen. Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH) fokussiert in einer bundesweiten Studie den Zusammenhang von Ernährungsinterventionen und Immunkom- petenz. Die connexi plus-Redaktion befragte in der Pilotphase den Leiter Prof. Dr. Stefan Schreiber , Direktor der Klinik für Innere Medizin I, zu den Intentionen und anlässlich des Starts der Hauptphase am 01.02.2021 zum aktuellen Stand dieser Studie. Welche Rolle spielt der Ernährungsstatus für die Immunkompetenz? Wir sind der festen Überzeugung, dass die Ernäh- rungssituation einen wesentlichen Einfluss darauf hat, ob und wie ein Patient eine schwere Infektion übersteht. Auf welcher Basis wurde die Studie konzipiert? Schon in der Vergangenheit stellte man sich bei ähnlichen Erkrankungen/Pandemien, wie z. B. der sog. Spanischen Grippe, die Frage, warum die Betrof- fenen so unterschiedliche Verläufe haben, von leich- ten Symptomen bis zum tödlichen Ausgang. Ist das schicksalhaft oder gibt es Vorgänge im menschlichen Körper, die darauf Einfluss haben? Das Influenza virus hat damals, seit dem ersten Ausbruch 1909 und dann in drei schweren Wellen von 1918–20, Millionen von Menschen umgebracht. Viele damalige Umstände haben sich seither geändert, aber wir haben jetzt trotzdem, wenige Monate nach Ausbruch der SARS- s u l p i x e n n o c 64

Was genau ist der Gegenstand Ihres Forschungs- projekts in Kiel? Welche und wie viele Patienten wurden eingeschlossen? Wir haben eine Studie aufgelegt zur Wirksamkeit einer molekularen hochdosierten Ernährungsinter- vention bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung in einem frühen Stadium und Symptomen (Ernäh- rungsstudie COVit). Wir wollen an 1.300 Patienten zeigen, dass es seltener zu einem schweren Krank- heitsverlauf kommt, wenn die Ernährung durch bestimmte Nahrungsergänzungsmittel positiv beeinflusst wird. Der primäre Endpunkt der Studie ist, ob der Patient ins Krankenhaus aufgenommen werden muss und dort sauerstoffpflichtig wird. Beteiligt sind unterschiedlichste Interessengrup- pen für solch einen breiten Ansatz: Neben uns als Internisten arbeiten auch Ernährungsmediziner, Epidemiologen, Molekularbiologen sowie das Kom- petenznetz Darmerkrankungen daran mit. Es geht darum, milde Erkrankungen zu stabilisieren und die Zahl schwerer Verläufe, die eine Sauerstoff- therapie oder invasive Beatmung im Krankenhaus nötig machen, zu reduzieren. Dazu soll gezielt der Ernährungsstatus der Patienten in ganz definierten Aspekten vorübergehend gestärkt werden. Wie werden die Patienten in dieser Studie behandelt? Da Tryptophan nicht so einfach zu substituieren ist und vor allem auch toxisch sein kann, wird in der Studie zusätzlich zum üblichen medizinischen Vorgehen bei COVID-19 über einen Zeitraum von vier Wochen eines der Tryptophan-Stoffwechsel- produkte, das Vitamin B3, eingesetzt, und zwar in einer Dosierung von 1.000 mg pro Tag (mit der Erwartung hier eine bessere Wirksamkeit zu beobachten als bei der Behandlung mit dem Ver- gleichsprodukt). Alternativ wird untersucht, ob auch die einmal tägliche Einnahme eines weiteren Nahrungsergänzungsmittels, der Kieselerde, den Heilungsverlauf der COVID-19-Erkrankung posi- tiv beeinflusst. Die Kieselerde wird in einer hohen, jedoch unbedenklichen Dosis verabreicht. Auch das eingesetzte Vitamin B3 bekommt man in diesem speziellen Reinheitsgrad nicht in der Apotheke. Warum fiel die Wahl der zweiten Substanz neben Vi ta min B3 gerade auf Kieselerde? Es sollte eine Vergleichsgruppe sein, die aus medi- zinischer Sicht eigentlich ein Placebo bekommt. Weil Kieselerde in der Bevölkerung als Heilmittel zur Behandlung von Infekten als solches akzep- tiert und breit eingesetzt wird, haben wir diese Vergleichssubstanz gewählt. Wurden alle Patienten, die bisher angemeldet wurden oder selbst Interesse an einer Studien- teilnahme hatten, unabhängig von ihrem Ernäh- rungsstatus eingeschlossen? Ja. Jeder, der infiziert ist und sich in einem frühen Stadium befindet, wird versorgt, weil wir glauben, dass unabhängig vom aktuellen Ernährungszu- stand dieser immer noch optimiert werden kann und das dem Patienten in jedem Fall zugutekommt. Wie kommen die Patienten in die Studie und wie läuft sie ab? Zum einen bitten wir Kolleginnen und Kollegen, uns einen Kontakt zu ihren symptomatischen COVID- 19-Patienten zu vermitteln. Alternativ kann sich jeder interessierte Patient selbst in die Maske via Inter- net eintragen (s. Infokasten). Die Studienteilnehmer erhalten die Testpräparate kostenlos zugesandt. Die teilnehmenden Patienten werden insgesamt fünf- mal angerufen. Nach dem Erstkontakt gibt es drei kurze Anrufe im Abstand von zwei Wochen und einen abschließenden Kontakt nach sechs Monaten, in denen Fragen zum Krankheitsverlauf gestellt werden. Wir schauen vor allem auf „grobe Ausschläge“. Ganz besonders interessiert uns, wie viele ins Krankenhaus müssen und wer kann zu Hause bleiben. s u l p i x e n n o c 66

NEUE DIGITALE WELT Einblicke in die Zukunftswerkstatt der „Künstlichen Intelligenz“ Teil 4 Dr. med. Tobias Gantner ist Arzt und Unternehmer. Der studierte Ökonom, Jurist und Philosoph ist Gründer und Geschäftsführer der Health- Care Futurists GmbH, einem Netzwerk von innovativen Unternehmen, Think-Tank und Make-Tank. Als Mediziner, Entrepreneur und Zukunftsgestalter ist der mehrfach ausgezeichnete frühere Chirurg mit Führungserfahrung bei DAX-Konzernen ein gefragter Gesprächs- und Umsetzungspartner bei Produktneuentwicklungen. Er ist Vortragen- der zu den Themen der digitalen Transforma- tion des Gesundheitswesens und gegenwärtig besonders engagiert auf dem Gebiet der Tech- nikfolgeabschätzung, Patientenbeteiligung und der Demokratisierung des Gesundheitswesens. tobias.gantner@healthcarefuturists.com Dr.-Ing. Christian Kauth ist ein kreativer Techno- loge im Gesundheitswesen. Nachdem er das Winzige erforscht (Elektronik für Nanosensoren) und das Große entwickelt hat (Software-Ingenieur bei Microsoft), kümmert er sich um das Gesunde (Algorithmen für medizinische Geräte) und macht es sich zur Aufgabe, Technologien zu demokratisieren, die das Potenzial haben, viele unserer alltäglichen Probleme und Sorgen zu lösen. Er tut dies als CEO der HealthCare Futurists Schweiz, als Frei- berufler Kauthentech sowie als Dozent an der Universität Fribourg. christian.kauth@healthcarefuturists.com Auf den folgenden Seiten setzen wir unsere neue Beitragsserie zum Thema „Künstliche Intelligenz“ mit Fokus insbesondere auf medizinisch interdis- ziplinäre Bereiche fort. In ihrem vierten Beitrag beschäftigen sich Dr. med. Tobias Gantner, HealthCare Futurists GmbH Köln, und Dr.-Ing. Christian Kauth, Health- Care Futurists GmbH Schweiz, mit neuen und KI-gekoppelten Konzepten der Telemedizin. Sie werfen einen Blick in die „Ohnearztpraxis“, besich- tigen das „consultatorium.digitale“ und betrach- ten zukunftsträchtige Einsatzfelder der KI in der Medizin. In einer weiteren connexi plus-Ausgabe stellen sie sich einer Herausforderung aus dem Leserkreis, zu der sie eine KI aufbauen, im Beitrag die Funk- tionsweise erläutern und Ergebnisse interpretieren. Sie bitten darum, dass Sie als Leserinnen und Leser Fragestellungen aus Ihrem täglichen Umgang mit Daten einsenden, die die Autoren mit einer KI bearbeiten können. Reichen Sie gern per E-Mail an Dr. Gantner Ihre ganz persönliche Wunsch-KI ein: E-Mail: tobias.gantner@healthcarefuturists.com I K s u l p i x e n n o c 68

DIE BERECHENBARKEIT DES UNBERECHENBAREN Alles, was ein Mensch sich vorzustellen vermag, werden andere Menschen verwirklichen können. Jules Verne schen Ausland und grundständigen Telemedizin- anbietern, die ohnehin mit angestellten Ärzten arbeiten. Beispiel Ergometrie in der kardialen Ischämie diagnostik Wir sind von Frau Dr. Horn per Leserzuschrift dar- auf hingewiesen worden, über einen KI-basier- ten Ansatz zur Auswertung der Ergometrie in der kardialen Ischämiediagnostik nachzudenken. Dieses weit verbreitete und einfach durchzufüh- rende Verfahren, das mittlerweile Einzug in jede Hausarztpraxis gefunden hat, erfuhr anhand der aktuellen ESC-Leitlinien (ESC-guidelines on the diagnosis and management of chronic coronary syndrom, European Heart Journal 2019; 10.1093) eine starke Abwertung in der Indikationsstellung (ehemals Klasse I-Indikation, nun IIb-Indikation); es sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen in dieser Fragestellung also nicht mehr angewendet werden, da die bisherigen Diagnosealgorithmen mit alleiniger Betrachtung der ST-Streckensenkun- gen in den Gütekriterien (Sensitivität 58 %, Spezi- fität 62 %) nicht überzeugen. Man werde, so Frau Dr. Horn, dieses Verfahren nur in die Zukunft retten können, indem man die Auswertung z. B. durch KI- gesteuerte Technik deutlich optimiere und so die Gütekriterien verbessere. Aus dem klinischen Blick- winkel sei die Art der Untersuchung optimal, da sie im Gegensatz zu alternativen Verfahren eine physiologische Belastung abbilde. Das Problem liege allein in der Auswertung, welche sich bislang auf Veränderungen der ST-Strecke beschränke. Das Potenzial KI-basierter Algorithmen sei enorm, da nachgewiesenermaßen auch Veränderungen von QRS-Amplituden, T-Wellen, Herzfrequenz- und Blutdruckverhalten eine wichtige Rolle spielten, jedoch aufgrund der Komplexität in der Auswer- tung bislang aber nicht adäquat berücksichtigt wurden. Gegebenenfalls könne sogar die Vortest- wahrscheinlichkeit in die Auswertung mit einflie- ßen. Die Daten wären zudem einfach zu erheben (automatische Speicherung durch Ergometriege- räte) und bei Patienten, die einer nachfolgenden Koronarangiografie unterzogen werden, auch gut validierbar. Da alternative Verfahren zur Ischämie- diagnostik wie Myokardszintigrafie, CT oder Stres- secho i.d.R. nicht flächendeckend zur Verfügung stehen und/oder mit Strahlenbelastung verbunden sind, bestehe weiterhin ein hohes klinisches Inter- esse an der Ergometrie. Wir sehen diese Verfahren als gute Datenliefe- ranten für die Erstellung von KI-Algorithmen, die gewissermaßen in einer Zweitnutzung der gesam- melten Daten auf weitere Parameter zugreifen können. Zukünftig wird es noch eine Reihe von Anwendungen geben, die KI-unterstützt Klinikern neue Einblicke eröffnen, die bislang nur durch invasive oder weitere Fachdiagnostik zu erheben waren. Beispiel Einblutungsdiagnostik Man denke beispielsweise an die Einblutungsdiag- nostik in größere Gelenke bei Hämophiliepatienten, die bislang lediglich durch Ultraschallanwendung erhoben werden könnte. Eine Operationalisierung der Ultraschall-Untersuchungen mithilfe von KI, deren Domäne neben der Textauswertung ja auch die Bilderkennung bzw. time-series ist, wie im vorherigen Artikel dargestellt, könnte die Ultra- schalldiagnostik in die Hände der Hämatologen, I K s u l p i x e n n o c 70

in Wet-Labs ausgeleuchtet werden können. Denn hinter Datenmustern verbergen sich biochemische Zusammenhänge, so genannte computergenerierte Biomarker. In-silico-diagnostics und Gamification Etwas weiter in der Zukunft könnte der Einsatz von Gamification in Forschung und Wissenschaft liegen. Dabei geht es darum, dass KIs von unabhän- gigen Dritten trainiert werden. Diese Trainingszeit stellen freiwillige Spielteilnehmer zur Verfügung, und mit jeder Runde im Spiel hat der Algorithmus wieder etwas dazu gelernt. Gerade komplexe Sys- teme, wie das Immunsystem könnten in Spielwelten dargestellt werden, wobei zelluläre und humorale Bestandteile Objekteigenschaften bekommen, die eine KI aus der Literatur entnimmt. In der Inter- aktion mit diesen Bestandteilen und veränderten Umweltbedingungen reagieren diese Instanzen, und es wird spannend sein herauszufinden, ob sich komplexe Simulationen in silico und in vitro ähn- lich reproduzieren lassen. Ein erster Schritt in diese Richtung ist beispielsweise die Mars Challenge, in der Citizen Scientists weltweit gegen Aflatoxin- Moleküle spielerisch und digital gefaltet haben. (https://www.nature.com/articles/d42473-018- 00170-5). Terminierung und Logistik der Impfstrategie Das Jahr 2021 steht ganz im Zeichen einer Pande- miebekämpfung durch Impfstrategien. Seit Januar ist mit nun verfügbaren Impfstoffen in Deutsch- land eine Impfkampagne angelaufen, in größeren Orten haben Impfzentren ihre Arbeit aufgenom- men und diverse Logistikszenarien funktionieren, je nach Wirkstofflagerungstemperatur und Art der Impfkampagne mehr oder weniger gut. Der Einsatz einer KI hat das Potenzial, solche logisti- schen Herausforderungen effizienter zu managen, was Terminierung, Verfügbarkeit von Impfstoff und Abbildung 1: Faster Than Corona: Citizen Science, um aus der Krise zu kommen. Mit Daten dem Virus auf der Spur. Hypothesen sehen, die sich auf Literaturangaben stützen. Damit können neue Forschungsfelder ausgelotet werden, Brücken zwischen Fächern entstehen und neue Fragestellungen sich heraus- mendeln. Wir gehen davon aus, dass es zukünftig auch international agierende Fachärzte für daten- getriebene Medizin geben wird, die sich genau diesen Fragestellungen als klinisch tätige Ärzte widmen werden. Unser Projekt Faster Than Corona (www.faster- thancorona.org) zielt genau in diese Richtung: Es gibt drei Wege aus der Pandemie: 1. Totale Kontrolle im Sinne von Lockdowns 2. Totales Vertrauen im Sinne einer wissenschaft- lichen Lösung, wie einer Impfung 3. Totale Transparenz im Sinne einer umfänglichen Datensammlung zu COVID-19. Genau so funktioniert unser seit März 2020 online verfügbarer Aufruf zur altruistischen Daten- spende als Open Data und Citizen Science Projekt. Unsere KI wertet die global anonym gespendeten Daten aus und sucht nach Korrelationen und Kau- salitäten. Gibt es Risikoprofile, die einen Verlauf von COVID-19 vorhersagbar machen? Damit schaf- fen wir Möglichkeitsräume, die dann zielgerichtet I K s u l p i x e n n o c 72

IMPRESSUM Herausgeber und Verlag The Paideia Group GmbH Dammsmühlerstr. 35, 13158 Berlin Tel.: 030 / 40 30 36 92 Fax: 030 / 40 30 36 96 www.thepaideiagroup.com www.con-nexi.de Publishing Director: Anja Lamprecht publishing@thepaideiagroup.com Redaktion: Rüdiger Zart, Elke Klug connexiplus@tpaidg.com Art Director: Sigrid Lessing print@thepaideiagroup.com Gestaltung Cover: Jens Vogelsang Haftungsausschluss Diese Dokumentation enthält alle Veranstal- tungsbeiträge, die bis Redaktionsschluss vor- lagen. Verantwortlich für den Inhalt der im The Paideia Group Verlag veröffentlichten Bei- träge ist der jeweils in den einzelnen Beiträgen genannte Autor. Die in den Beiträgen zum Aus- druck gebrachte Meinung gibt in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht in jedem Fall die Meinung des The Paideia Group Verla- ges wieder. Soweit die Beiträge Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen benen- nen, sollte — trotz einer sorgfältigen Recher- che von Autoren, Herausgeber und Verlag — in jedem Fall vor Gebrauch oder Verordnung der genannten Medikamente der Beipackzettel mit den dort angegebenen Dosierungs- und Ein- nahmeempfehlungen und Hinweisen auf Kon- traindikationen verglichen werden. Für etwaige Abweichungen oder Unrichtigkeiten überneh- men Herausgeber und Verlag keine Haftung. Infografiken, Abbildungen: Sigrid Lessing Lektorat: Olaf Mertensacker review@thepaideiagroup.com Druck: Holzer Druck und Medien Druckerei und Zeitungsverlag GmbH + Co.KG Anzeigen und Sonderdrucke: Anja Lamprecht sales@thepaideiagroup.com zzt. gültige Anzeigenpreisliste Mediadaten 2021 Einzelpreis: 24,95 Euro inkl. ges. MwSt. Abonnement: 20,00 Euro inkl. ges. MwSt. pro Ausgabe Nr. 1, 9. Jahrgang, März 2021 Scientific Editorial Board Prof. Dr. med. Vincent Brandenburg, Würselen Prof. Dr. Winfried März, Mannheim Prof. Dr. med. Bernhard Krämer, Mannheim Prof. Dr. Clarissa Kurscheid, Köln Prof. Dr. med. Ulrich Laufs, Leipzig Prof. Dr. Stefan Lorkowski, Jena Prof. Dr. med. Matthias Paul, Münster Prof. Dr. med. Andreas Plettenberg, Hamburg Prof. Dr. med. Lars Christian Rump, Düsseldorf Dr. Ulrike Schatz, Dresden Prof. Dr. med. Christoph Wanner, Würzburg Prof. Dr. Andreas Zirlik, Graz, Österreich Dr. med. Bernd Winterberg, Neu-Isenburg Anzeigen und Industriemitteilungen Gekennzeichnete Anzeigen, Herstellerinforma- tionen und die im Bereich „Industry“ der Doku- mentation wiedergegebenen Beiträge befinden sich außerhalb der Verantwortung des Verlages. Hierfür wird keine Gewähr übernommen. Urheberrechte Diese Dokumentation genießt urheberrechtli- chen Schutz. Sämtliche Nutzungsrechte liegen bei dem The Paideia Group GmbH Verlag. 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ISSN 2195-8645 Print ISSN 2197-991X Online connexiplus • betrachtet Kardiologie, Nephrologie und Dia- betologie zusammen aus einer interdisziplinä- ren Perspektive unter Berücksichtigung von Ernährung, Lipidologie und Biomarkern, • präsentiert dieses Themenspektrum auf Basis von Referentenbeiträgen in deutscher oder englischer Sprache, • wird von einem Scientific Editorial Board aktiv gestaltet und be gleitet, • erscheint viermal pro Jahr, • ist nicht mit Honorarzahlungen verbunden, • regt durch Cogitatio-Fragen zum Nachdenken „über den Tellerrand“ hinaus an, • finanziert sich über Anzeigen, Sponsoring und Abonnements, • wird in zielgruppenspezifischer Auflage per Post versandt, M U D N E D D A 74 • ist mit allen Ausgaben für medizinische Fach- kreise auch digital auf www.con-nexi.de ver- fügbar, • reflektiert wissenschaftliche Inhalte in drei Rubriken: SCIENCE Wissenschaftliche Beiträge, Berichte von Kon- ferenzen, Experten interviews, Statements von ausgesuchten Referenten, Basic Science, From Bench to Bedside, Arbeitsgruppensitzungen, Preisverleihungen sowie Regulatory Affairs. EDUCATION Berichte von industrieunterstützten Veranstal- tun gen wie z. B. Satelliten-Symposien oder Fach pressekonferenzen zu neuen Entwicklungen in der pharmazeutischen Industrie, Pro- und Contra-Debatten, unser Feuilleton „The Story Behind“, LeseZeichen (Kommentare zu aktuel- len Studienergebnissen) sowie Lösungen zu Cogitatio -Fragen der Autoren. INDUSTRY Markt- und Produktinformationen aus der phar- mazeutischen und Medizintechnik-Industrie. Pro Domo Die dem Zeitgeist geschuldete aktuelle „Gender- sprache“ verwenden wir in unserer Publikation in keiner der uns in Manuskripten vielfältig ange- botenen Formen. Wir praktizieren die sprach- liche Abgrenzung vom natürlichen Geschlecht und verstehen Beamte, Studenten, Ärzte u.s.w. in der Schriftsprache als Gruppenbezeichnungen für alle Geschlechter.

i s i w K / m o c k c o t s i . © FAIR DENKEN ! Denn die Impfung schützt uns alle Warum Nierenpatientinnen und -patienten, Ärztinnen und Ärzte sowie das Pflegepersonal das SARS-CoV-2-Impfangebot wahrnehmen sollten: „ Dialysepatientinnen und -patienten haben eine hohe „ Die in der EU zugelassenen Impfstoffe sind nach COVID-19-Sterblichkeit. Mit der Impfung schützen die Patienten sich selbst, ihre Mitpatienten, die Menschen, von denen sie medizinisch versorgt werden, sowie ihr gesamtes Umfeld ! „ Die in der Nephrologie tätigen Ärztinnen/Ärzte und Pflegekräfte schützen nicht nur sich und ihre Familien, sondern auch ihre Patientinnen und Patienten, ihre Kolleginnen und Kollegen. derzeitigem Kenntnisstand sicher. Sie haben das normale Verfahren der Testung und Prüfung durchlaufen. „ Die Pandemie hat allen Menschen, insbesondere den im Medizinbetrieb Tätigen, viel abverlangt – oft bis zur eigenen Erschöpfung. Die Impfung kann perspektivisch eine Normalität herbeiführen, die auch dazu beiträgt, dass Pflegekräfte sowie Medizinerinnen und Mediziner nicht permanent körperlich wie seelisch über ihre Grenzen gehen müssen. Weitere Informationen finden Sie unter www.fairdenken-impfen.de Eine Initiative der in Kooperation mit