Kardiorenale Achse 6-2020 Das interdisziplinäre Fachmagazin

EDITORIAL Liebe Leser, es liegt ein in vielerlei Hinsicht ungewöhnliches Jahr hinter uns allen. Es war geprägt von Heraus- forderungen, politischen Maßnahmen, gesell- schaftlichen Entwicklungen und Veränderungen in nahezu allen Lebensbereichen. Eines der Phänomene, das massive Auswirkungen auf das gesamte Gesundheitswesen hatte und hat, ist die Erkenntnis, dass SARS-CoV-2 keineswegs nur die Atemwege betrifft und somit speziell für Pneumolo- gen relevant wäre, sondern dass das Virus erhebliche Auswirkungen auf nahezu alle Organsysteme hat und mittlerweile alle Fachbereiche im ambulanten und im stationären Bereich gefordert sind. Viel Zeit und Gelegenheit für die Ärzteschaft, sich dazu außerklinisch und interdisziplinär auszutau- schen war nicht. Die Patientenversorgung fordert enorm viel Kraft. Fast alle Kongresse und Veran- staltungen mit der Gelegenheit sich persönlich zu treffen, konnten nicht wie gewohnt stattfinden, sondern wurden nur virtuell angeboten. Damit gingen wertvolle Impulse eines interaktiven per- sönlichen Austauschs, kontroverser Diskussionen, anregender Gespräche mit Experten und auch der oft erhellende Small Talk, verloren. Nicht alles, was einen Präsenzkongress ausmacht, lässt sich virtuell simulieren. Dafür haben wir viele Vorteile eines vir- tuellen Kongressformats schätzen gelernt. Aber eines hat sich nicht verändert: Entspannt und in Ruhe lesen kann man immer und überall. Auch in unserer dritten connexiplus-Ausgabe, welche mit neuem interdisziplinärem Konzept die Zusam- menhänge zwischen den Erkrankungen des Her- zens und der Niere sowie Diabetes interdisziplinär betrachtet, haben wir für Sie interessante Themen zusammengestellt: auf Papier und in unserem neuen E-Paper-Format mit Verlinkungen zu Hin- tergrundinformationen. Sie finden u. a. einen Beitrag von Prof. Schwen- ger „Ultrafiltrationstherapie bei Herzinsuffizienz“, die im Dialog zwischen Kardiologen und Nephro- logen erfolgen sollte (S. 22). Dr. Lüdde gibt einen Überblick zu Herzinsuffizienz und Komorbiditäten (S. 28). Prof. Rudolph erklärt, warum eine leitlinien- gerechte Herzinsuffizienztherapie das Fundament der Behandlung der funktionellen Mitralklappen- insuffizienz ist (S. 41). Die noch zu oft unterdia- gnostizierte Mikroangiopathie fokussiert Dr. Lutz (S. 16), und wie hoch die Hürden herzgesunder Ernährung liegen erläutert Frau Dr. Schieffer (S. 38). Freuen Sie sich auf die Fortsetzung unserer span- nenden Serie zur Künstlichen Intelligenz (S. 47) und Beiträgen zu COVID-19 und Herz (S. 6 und 28), GLP-1 als Risikomarker in der Kardiologie (S. 58), Herzgesundheit und städtischer Lebensstil (S. 67) sowie Psychokardiologie (S. 62) die, je nachdem welcher Fachrichtung Sie angehören, durch die „interdisziplinäre Brille“ betrachtet, für Sie viel- leicht in einem ganz neuen Licht erscheinen. Seien Sie gespannt auf unsere neue Rubrik: die connexiplus-Grafik. Im A3-Format präsentieren wir medizinische oder gesundheitspolitische Frage- stellungen, in dieser Ausgabe zum Thema „SGLT2- Inibitoren erweitern ihr Indikationsspektrum“. Ich wünsche Ihnen viele neue Erkenntnisse bei der Lektüre, eine besinnliche Weihnachtszeit und einen gesunden Start ins neue Jahr. Anja Lamprecht anja.lamprecht@thepaideiagroup.com Herzlichst Anja Lamprecht Verlegerin 3

Herzinsuffizienz Funktionelle Mitralklappeninsuffizienz – Clippingsysteme Muhammed Gerçek und Volker Rudolph Neue Digitale Welt Einblicke in die Zukunftswerkstatt der „Künstlichen Intelligenz“ Teil 3 Big Data, Machine Learning und KI Daten. Können. Heilen. Tobias D. Gantner und Christian Kauth Innovative Diagnostik und Therapie Einsatz von Nanotechnologien in der Kardiologie Felix Wiedmann und Constanze Schmidt Myokardinfarkt GLP-1 als Risikomarker? Florian Kahles und Michael Lehrke 41 46 47 52 58 Psychokardiologie Herz und Seele in Not Ulrike Rudolph und Ulrich Laufs Gesundheitsrisiken durch Urbanisierung Städtedesign und herzgesunder Lebensstil Thomas Münzel Myths & Facts Kaffee – ziemlich bester Schurke Impressum/Pro domo 62 67 73 75 5

Bei 20−28 % der Patienten wurde ein Troponin- anstieg gemessen [3, 4, 5], bei 58 % einer kleinen Gruppe von 26 hospitalisierten Patienten wurde in einem poststationären MRT Ödem, Narbe, diffuse Fibrose oder eine Reduktion der Ventrikelfunktion nachgewiesen [6]. Eine Analyse von 1.216 Echokardiographien sta- tionärer Patienten zeigte in 55 % Veränderungen (46 % bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankun- gen) [7]. Allerdings stammen diese Daten von selek- tierten Patienten, z. B. mit Indikation zur Bildgebung. Rekonvaleszente Phase Eine deutlich größere Gruppe von Patienten ist jedoch eher in den Wochen und Monaten nach der Infektion als in der Akutphase von kardialen Mani- festationen betroffen. In der bisher größten Studie mit Patienten, die nicht nach Symptomatologie oder Schweregrad des Krankheitsverlaufs vor ausgewählt wurden [8], wurden 100 Patienten (Durchschnitts- alter 49 Jahre) 71 (64−92) Tage nach einer COVID- 19-Infektion mit CMR untersucht. 33 Patienten wurden zuvor hospitalisiert, 18 Patienten waren asymptomatisch. Bei 78 Patienten wurden kardio- vaskuläre Veränderungen beobachtet (Tabelle 1). Um die Relevanz dieser Ergebnisse zu beurteilen, ist es wichtig, sowohl die Normalwerte als auch die um den Risikofaktor Alter/Geschlecht bereinigte Gruppe näher zu untersuchen. Die Normalwerte für die CMR-Parameter wurden zuvor mit den gleichen Techniken in einem Kol- lektiv von jungen und völlig gesunden Probanden ermittelt. Dies führt zu relativ engen und niedrigen Referenzintervallen. Aus diesem Grund wurden die Patienten nach COVID-19 mit zwei anderen Grup- pen verglichen. Zum einen mit einem Kollektiv gleichen Alters und Geschlechts ohne frühere Herzerkrankun- gen (HC). Diese Gruppe wurde untersucht, um Prof. Dr. med. Eike Nagel eike.nagel@cardiac-imaging.org abzuschätzen, wie viele der beobachteten Verän- derungen auf Risikofaktoren (Bluthochdruck, Dia- betes mellitus, Hypercholesterinämie) oder frühere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. bekannte koro- nare Herzkrankheit) zurückzuführen sind. Zweitens, eine alters-, geschlechts- und Risiko- faktor-angepasste Gruppe (RF-matched). Da keine Daten vor und nach der Infektion mit COVID-19 vorliegen, kann diese Gruppe zur Abschätzung des Einflusses von COVID-19 auf die gemessenen Para- meter herangezogen werden. Natürlich sind die Unterschiede zwischen COVID-19-Patienten und der RF-gematchten Gruppe weniger ausgeprägt als in der HC-Gruppe, denn diese Gruppe kann Veränderungen aufweisen, die bei jungen gesunden Menschen nicht beobach- tet werden. Bei näherer Betrachtung zeigen sich jedoch wichtige Unterschiede, die am ehesten auf COVID zurückzuführen sind (Tabelle 1). Bei- spielsweise war bei 28 % mehr Menschen nach einer COVID-19-Infektion der T1-Wert um mehr als fünf Standardabweichungen erhöht im Ver- gleich zur RF-angepassten Gruppe. Dies deutet s u l p i x e n n o c 7

CARDIOVASCULAR EIN STARKER PARTNER WEIL GUTES LIPIDMANAGEMENT NUR ZUSAMMEN GEHT Wenn es um Cholesterin geht, haben viele Patienten viele Fragen. Wir unterstützen Sie mit maßgeschneiderten Informationsmaterialien – zum Mitnehmen direkt beim Arzt und online. Für alle Fragen rund um das Thema Cholesterin: cholesterin-neu-verstehen.de . t l l e t s e g l e d o M t i M . o t o F - k c o t S 1 3 0 0 0 - 0 2 6 0 - P E R - E D

COVID-19 jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullar- ticle/2768916 9. Puntmann VO, Carr-White G, Jabbour A, Yu C-Y, Gebker R, Kelle S et al. Native T1 and ECV of Noninfarcted Myo- cardium and Outcome in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2018 Feb 20;71(7):766−778. 10. Puntmann VO, Carr-White G, Jabbour A, Yu C-Y, Gebker R, Kelle S et al. T1-Mapping and Outcome in Nonische- mic Cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Jan 1;9(1):40−50. 11. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, Zareba KM, Obarski T, Simo- netti OP et al. Cardiovascular Magnetic Resonance Fin- dings in Competitive Athletes Recovering From COVID-19 Infection. 2020;3. 12. Lindner D, Fitzek A, Bräuninger H, Aleshcheva G, Edler C, Meissner K et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol. 2020 Nov 1;5(11):1281. 13. Greaves K, Oxford JS, Price CP, Clarke GH, Crake T. The Pre- valence of Myocarditis and Skeletal Muscle Injury During Acute Viral Infection in Adults: Measurement of Cardiac Troponins I and T in 152 Patients With Acute Influenza Infection. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):165. 14. Nabavi N, Alwan N, Garner P, Godlee F, Greenhalgh T, Peters N et al. Long covid: How to define it and how to manage it. BMJ [Internet]. 2020 Sep 7 [cited 2020 Nov 20];370. Available from: https://www.bmj.com/con- tent/370/bmj.m3489 15. Lam MH-B. Mental Morbidities and Chronic Fatigue in Severe Acute Respiratory Syndrome Survivors: Long-term Follow-up. Arch Intern Med. 2009 Dec 14;169(22):2142. 16. Ngai JC, Ko FW, Ng SS, To K-W, Tong M, Hui DS. The long- term impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity and health status. Respirology. 2010;15(3):543−550. 17. WHO. update-36-long-term-symptoms.pdf [Inter- net]. [cited 2020 Nov 20]. Available from: https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk- comms-updates/update-36-long-term-symptoms. pdf?sfvrsn=5d3789a6_2 Univ.-Prof. Dr. med. Eike Nagel Institut für experimentelle und translationale kardiovasku- läre Bildgebung, Universitätsklinikum Frankfurt, Medizinische Klinik III Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main s u l p i x e n n o c 11 tung und die tatsächliche Prävalenz derzeit noch unklar sind, ist doch davon auszugehen, dass auf Bevölkerungsebene relevante langfristige Folgen entstehen, die mit einem Anstieg der Prävalenz der Herzinsuffizienz einhergehen. Forschung über die Langzeitfolgen sowie mögliche Therapien sind essenziell, um einer negativen Entwicklung vorzu- beugen bzw. die Auswirkungen zu minimieren. Referenzen 1. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D et al. Cardiac Involvement in a Patient With Corona- virus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol [Internet]. 2020 Mar 27; Available from: https://jamanetwork.com/ journals/jamacardiology/fullarticle/2763843 2. Hu H, Ma F, Wei X, Fang Y. Coronavirus fulminant myocar- ditis saved with glucocorticoid and human immunoglobu- lin. Eur Heart J [Internet]. 2020 Mar 16; Available from: https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/ doi/10.1093/eurheartj/ehaa190/5807656 3. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol [Internet]. 2020 Mar 25; Available from: https://jamanetwork.com/ journals/jamacardiology/fullarticle/2763524 4. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T et al. Cardio- vascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol [Internet]. 2020 Mar 27; Available from: https://jamanet- work.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763845 5. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retro- spective, observational study. Lancet Respir Med [Inter- net]. 2020 Feb 24; Available from: https://linkinghub. elsevier.com/retrieve/pii/S2213260020300795 6. Huang L, Zhao P, Tang D, Zhu T, Han R, Zhan C et al. Car- diac Involvement in Patients Recovered From COVID-2019 Identified Using Magnetic Resonance Imaging. Jacc Car- diovasc Imaging. 2020 Nov;13(11):2330−2339. 7. Dweck MR, Bularga A, Hahn RT, Bing R, Lee KK, Chap- man AR et al. Global evaluation of echocardiography in patients with COVID-19. Eur Heart J - Cardiovasc Imaging. 2020 Sep 1;21(9):949−958. 8. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, Fahim M, Arendt C, Hoffmann J et al. Outcomes of Cardiovascular Magne- tic Resonance Imaging in Patients Recently Recove- red From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol [Internet]. 2020 Jul 27; Available from: https://

Abbildung 1: Akute Myokarditis Typische MRT-Befunde bei akuter Myokarditis. Dargestellt sind mittventrikuläre Kurzachsenschnitte des linken Ventrikels. A: Farbcodiertes T1-Mapping mit erhöhten Werten antero-/inferolateral (orange/gelb, rote Pfeile) als Zeichen regionaler Inflammation des Myokards im Vergleich zu normalen T1-Werten im interventrikulären Septum (lila, weißer Stern). B: Farbcodiertes T2-Mapping mit erhöh- ten Werten antero-/inferolateral (orange/gelb, rote Pfeile) als Zeichen des myokardialen Ödems im Vergleich zu normalen T2-Werten im interventrikulären Septum (lila, weißer Stern). C: Late Gadolinium Enhancement (LGE) antero-/inferolateral (weiß, rote Pfeile) als Zeichen myokardialer Nekrose im Vergleich zum interventrikulären Septum ohne LGE (schwarz, weißer Stern). Myokarditis Die akute Myokarditis ist eine entzündliche Erkrankung des Myokards, die meist viral verursacht ist. Bei Patienten mit Thoraxschmerzen und erhöh- ten kardialen Biomarkern, die in der Koronarangio- graphie keine relevanten Stenosen aufweisen, ist die Myokarditis eine wichtige Differen zialdiagnose. Typische diagnostische Befunde in der kardialen MRT sind hierbei Inflammation (T1-gewichtete Sequenzen, Abbildung 1A), myokardiales Ödem (T2-Sequenzen, Abbildung 1B) und myokardiale Nekrose (Late Gadolinium Enhance ment, Abbil- dung 1C) [1]. Die Ausprägung dieser Befunde ist von prognostischer Bedeutung. Auch bei Patienten mit durchgemachter COVID-19-Erkrankung finden sich in einem hohen Prozentsatz (bis zu 78 %) Zei- chen einer myokardialen Entzündungsreaktion [2]. Koronare Herzkrankheit Bei V. a. auf koronare Herzkrankheit (KHK), z. B. aufgrund belastungsabhängiger Angina pectoris, wird bei den meisten Patienten eine nichtinvasive Ischämiediagnostik empfohlen. Hierbei kann mit- tels kardialer MRT die Kontrastmittelanflutung im Myokard nach Induktion einer koronaren Vasodi- latation (Stress-MRT), z. B. durch Adenosin oder Regadenoson, direkt dargestellt und beurteilt wer- den. Eine Perfusionsstörung in der Stressuntersu- Abbildung 2: Ischämiediagnostik bei V. a. koronare Herzkrankheit Dargestellt sind mittventrikuläre Kurzachsenschnitte des linken Ventrikels. A: nach Vasodi- latation mit Regadenoson (Stressperfusion) zeigen first-pass Aufnahmen eine fehlende Kon- trastmittelanflutung (Gadolinium) im inferolateralen linksventrikulären Myokard (dunkel, roter Pfeil) im Vergleich zum übrigen Myokard (hell). B: in der Ruheperfusionsmessung nach Abklingen der Vasodilatation zeigt sich eine normale Kontrastmittelanflutung inferolateral (roter Pfeil, gleich dem übrigen Myokard). C: Fehlendes Late Gadolinium Enhancement (LGE) im gesamten linksventrikulären Myokard (homogen schwarz), insbesondere inferolateral (roter Pfeil), d. h. es sind bisher keine myokardialen Narben entstanden. Zusammenfassend zeigen die Befunde eine inferolaterale myokardiale Ischämie bei vitalem Myokard. Die Koronarangiographie (D−E) zeigte einen Verschluss des Ramus circumflexus (D, roter Pfeil), der mittels Stentimplantation erfolgreich revaskularisiert wurde (E, roter Pfeil). chung bei unauffälliger Ruheperfusion entspricht einer induzierbaren Ischämie und stellt das Kor- relat einer stenosierenden KHK dar (Abbildung 2). Eine koronare Revaskularisierungsstrategie nur bei pathologischem Stress-MRT erwies sich als gleichwertig zur invasiven Druckdrahtmessung s u l p i x e n n o c 13

KARDIALE MRT hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte [3]. Die Stress-MRT und die Myokardszintigraphie haben eine vergleichbare diagnostische Wertigkeit zur Ischämiedetektion, wobei die kardiale MRT keine Strahlenbelastung für den Patienten darstellt [4]. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz in Folge einer koronaren Herzkrankheit, d. h. bei ischämischer Kardiomyopathie, erlaubt die kardiale MRT eine Beurteilung der Vitalität des Myokards vor even- tueller Revaskularisierung. Diese erfolgt anhand des Late Gadolinium Enhancements (LGE), welches myokardiale Narben anzeigt (Abbildung 3). Eine Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion nach Revaskularisierung ist nur zu erwarten, wenn die Narbe, d. h. das LGE, weniger als die Hälfte der myokardialen Wanddicke betrifft. Randomisierte klinische Endpunktstudien zur MRT-basierten Vita- litätsdiagnostik liegen noch nicht vor. Differenzialdiagnostik der linksventrikulären Wandverdickung Ein wandverdickter linker Ventrikel ist ein häufi- ger Befund in der Echokardiographie. Die kardiale MRT erlaubt mittels parametrischer Mappingtech- niken und LGE eine spezifische Gewebecharakte- risierung des Myokards. Hierbei lassen sich u. a. hypertensive Herzkrankheit, hypertrophe Kardio- myopathie und myokardiale Speicher erkrankungen, z. B. kardiale Amyloidose, spezifisch unterscheiden (Abbildung 4). Aus der Diagnose ergeben sich neben der prognostischen Information unmittel- bare therapeutische • bei hypertensiver Herzerkrankung: Blutdruck- einstellung; kardiale Amyloidose: ggf. Therapie mit Tafamidis und diagnostische • bei hypertropher Kardiomyopathie: genetische Untersuchung und ggf. Familienscreening, Konsequenzen. Dr. med. Daniel Lavall Daniel.Lavall@medizin.uni-leipzig.de Fazit Die Stärke der kardialen MRT liegt neben der exakten Bestimmung der Herzgröße und der Pump- funktion in der Gewebecharakterisierung des Myo- kards. Hierbei lassen sich Ischämie und Vitalität des Myokards bei KHK als auch entzündliche Herz- erkrankungen darstellen und Kardiomyopathien charakterisieren. Die kardiale MRT ist aus dem dia- gnostischen Repertoire der modernen Kardiologie nicht mehr wegzudenken. Literatur beim Verfasser Dr. med. Daniel Lavall Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 20, 04103 Leipzig s u l p i x e n n o c 15

Unsicherheit. Zum einen sind die Nomenklatur und die Klassifizierung der unterschiedlichen Formen der CMD noch nicht einheitlich. Weiter stellt die koronare Mikrozirkulation eine komplexe Reihe von Kompartimenten dar, die zu klein sind, um bei den Patienten in vivo abgebildet zu werden. Und zuletzt ist die Pathophysiologie der Mikrozirkulation über direkte physikalische und humorale Faktoren eng mit jener der Makrozirkulation verbunden. Jüngste wissenschaftliche Erkenntnisse sprechen stark für die Koexistenz von CMD mit Atherosklerose bei den meisten betroffenen Patienten. Daten einer Studie zeigen z. B., dass 47 % der Patienten, die sich einer Koronarangiographie wegen Angina pectoris- Beschwerden unterzogen, keine Erkrankung der epi- kardialen Gefäße hatten. Von diesen hatten 52 % eine isolierte mikrovaskuläre Angina, 17 % hatten eine isolierte vasospastische Angina, 20 % hatten beide und 11 % hatten nichtkardiale Brustschmerzen [3]. Klinik Leider lässt sich eine mikrovaskuläre Angina klinisch nur schwer von einer „makrovaskulären“ Angina unterscheiden. Generell ist die Angina pec- toris das häufigste Symptom, das bei einer CMD auftritt. Allerdings gibt es − wie bei der makro- vaskulär bedingten Angina − auch weitere Sym- ptome. So sind z. B. Belastungsdyspnoe, atypische Angina oder eine eingeschränkte Belastbarkeit klinische Manifestationen dieser Erkrankung. Man kann versuchen, aufgrund spezieller Risikofaktoren unterschiedliche Patientengruppen auszumachen, wie z. B. Diabetiker, Raucher, Patienten mit meta- bolischem Syndrom, Dyslipidämie, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie und Nierenfunktionsstörun- gen. Es scheinen auch Frauen häufiger betroffen zu sein als Männer. Allerdings gelten diese Risiko- faktoren auch fast alle für die arteriosklerotische Erkrankung der epikardialen Herzkranzgefäße. a y u l e r a h / k c o t s r e t t u h S © Abbildung 1: links: darstellbare Gefäße in der Koronarangiographie; rechts: Modell des arteriellen Gefäßbettes im Herzen. Epicardial arteries <400µm Pre-arterioles 100–400µm Arterioles 40–100µm Capillaries <10µm Structure Adventitia Intima Endothelial cell Media Lumen Endothelial cell Conduit vessels Metabolic control and regulation Exchange vessels of flow distribution 5 % 20 % Epicardial arteries Pre-arterioles Arterioles 15 % Capillaries 60 % Function % ) 100 ( e c 80 n a 60 t i s 40 e r 20 l a t 0T o Abbildung 2: Aufteilung des koronaren Arteriensystems mit Darstellung des Widerstands- bereiches. (modifiziert nach [4]) Pathophysiologie Das koronare arterielle System ist ein kontinu- ierliches Netzwerk von funktionell unterschied- lichen Gefäßsegmenten mit abnehmender Größe. Die proximalen großen epikardialen Koronararte- rien (>400 µm) teilen sich in kleine Präarteriolen (100–400 µm) und kleinere intramurale Arteriolen (<100 µm), die direkt mit dem Koronarkapillarbett (<10 µm) verbunden sind. Diese kleineren Gefäße s u l p i x e n n o c 17

KARDIOVASKULÄRE BILDGEBUNG Fazit Die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion ist eine Erkrankung, die sich bisher in vielen Herzkatheter- laboren noch nicht ausreichend auf dem diagnos- tischen Radar befindet. Die CMD schränkt nicht nur die Lebensqualität der Betroffenen stark ein, sie geht auch mit kardiovaskulären Ereignissen ein- her. Eine optimale Versorgung macht daher nicht nur im Hinblick auf die Symptomkontrolle, sondern auch in Bezug auf die individuelle Prognose und nicht zuletzt mit Blick auf die Versorgungskosten Sinn, da gerade diese Patienten häufig ins Kranken- haus eingeliefert und wiederholt invasiv behandelt werden. Literatur 1. Bairey Merz, CN et al., Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA). Circulation 2017; 135(11):1075−1092. 2. Padro T et al. ESC Working Group on Coronary Pathophy- siology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Car- diovascular Research 2020. 3. Ford, TJ et al. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC: Cardiovascular Interventions 2020;13(1):33−45. 4. Taqueti, VR and MF Di Carli. Coronary Microvascular Disease Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Options: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2018;72(21):2625−2641. 5. Knuuti, J et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Dr. med. Matthias Lutz matthias.lutz@uksh.de Force for the diagnosis and management of chronic coro- nary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2020; 41(3):407−477. 6. Ford, TJ et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. Journal of the American College of Cardiology 2018; 72(23, Part A):2841−2855. Dr. med. Matthias Lutz Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Innere Medizin III mit den Schwerpunkten Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Campus Kiel, Arnold-Heller-Straße 3 (Haus 6), 24105 Kiel In welchem Gefäßabschnitt des koronaren Flussbettes findet die stärkste Flussregulation über den Widerstand statt? 1. Epikardiale Arterien 2. Prä-Arteriolen 3. Arteriolen 4. Kapillaren 5. Koronarvenen Die Lösung finden Sie auf Seite 75. s u l p i x e n n o c 19

pien. Nach den Statinen und Ezetimib scheint auch Evolocumab nunmehr eine interessante Option für die lipidsenkende Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit HeFH zu sein. Nach den kürzlich auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) vorgestellten und aktu- ell im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnissen der randomisierten HAUSER-RCT-Stu- die konnte Evolocumab die LDL-C-Konzentrationen der 10–17 Jahre alten Studienteilnehmer im Ver- gleich zu Placebo im Durchschnitt um circa 40 % senken. Alle Studienpatienten hatten aufgrund ihrer genetisch bedingten Störung des Fettstoff- wechsels bereits vor Studienbeginn eine Behand- lung mit Statinen und teilweise in Kombination mit Ezetimib erhalten. HAUSER-RCT-Studie In der HAUSER-RCT-Studie, einer 24-wöchi- gen, randomisierten, placebokontrollierten Dop- pelblindstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Evolocumab bei pädiatrischen Patienten mit HeFH, wurden insgesamt 157 Patien- ten randomisiert und erhielten Evolocumab (104 Pa tien ten) oder Placebo (53 Patienten). Die Patien- ten im Alter von 10–17 Jahren, die vor dem Scree- ning mindestens vier Wochen lang eine stabile lipidsenkende Behandlung erhalten hatten und die einen LDL-C-Spiegel von ≥130 mg/dl und einen Tri- glyzeridspiegel von ≤400 mg/dl aufwiesen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit einer einmal monatlichen subkutanen Injektion Evolocumab (420 mg) oder Placebo behandelt. Der primäre End- punkt war die prozentuale Veränderung des LDL- C-Spiegels vom Ausgangswert bis zur 24. Woche. In Woche 24 betrug die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert (primärer Endpunkt) –44,5 % in der Evolocumab-Gruppe und –6,2 % in der Placebo- s i l e g n A e d o i z i r u a M / y r a r b i L o t o h P e c n e i c S © Abbildung 2: Das PCSK9-Protein (violett) spielt eine zentrale Rolle im LDL-Stoffwechsel. Es bindet an den LDL-Rezeptor (LDLR) und bewirkt dessen Endozytose und Abbau in Lysoso- men. Infolgedessen wird die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepato- zyten verringert, was zu erhöhten LDL-C-Plasmaspiegeln führt. PCSK9-Inhibitoren (siehe Abbildung 1) binden an das PCSK9-Protein und verhindern so die Internalisierung und den Abbau der LDLR. Eine erhöhte Anzahl von LDLR ermöglicht die Aufnahme von mehr LDL in die Hepatozyten, was zu niedrigeren LDL-C-Plasmaspiegeln führt. gruppe, was einer Differenz von –38,3 Prozent punkten entspricht (p<0,001). Die absolute Ver änderung des LDL-C-Spiegels betrug –77,5 mg/dl in der Evolocu- mab-Gruppe vs. –9 mg/dl in der Placebogruppe. Auch die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte waren mit Evolocumab signifikant besser als unter Placebo. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die während des Behandlungszeitraums auftraten, war in der Evolocumab- und der Placebogruppe ähnlich. Fazit Noch zu viele Hochrisikopatienten, die chole ste- rin senkende Medikamente einnehmen, darunter auch solche mit familiärer Hypercholesterinämie, haben Probleme mit der Kontrolle ihres LDL-C- Spiegels. PCSK9-Inhibitoren sind eine wichtige Behandlungsoption für Patienten mit unkontrol- liertem LDL-Cholesterin, bei denen eine zusätzliche Senkung des Cholesterinspiegels erforderlich ist. Bericht: Rüdiger Zart Referenzen 1. The FH Foundation. Heterozygous vs Homozygous FH. https://thefhfoundation.org/heterozygous-vs-homozy- gous-fh. Accessed November 2020. 2. National Human Genome Research Institute. Learning Familial Hypercholesterolemia. http://www. About genome.gov/25520184. Accessed November 2020. 3. Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK et al.; HAUSER-RCT Investigators. Evolocumab in pediatric heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 383(14): 1317–27. s w e N s u l p i x e n n o c 21

Ultrafiltrationstherapie In den ESC-Leitlinien wird auf die fehlende Evidenz der Überlegenheit einer Ultrafiltration gegenüber einer diuretischen Therapie bei akuter dekompen- sierter Herzinsuffizienz hingewiesen [9]. Die Arbeits- gemeinschaft Herz-Niere der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGFN) hatten hierzu unabhängig von den Leitlinien der European Society of Cardio- logy (ESC) Empfehlungen herausgegeben [10]. Um eine optimale Betreuung zu gewährleisten, sollten Indikation und Therapie einer Ultrafiltration interdis- ziplinär im Dialog zwischen Kardiologen und Neph- rologen erfolgen. Wenn trotz optimierter Therapie der Herz- und Niereninsuffizienz keine Homöostase des Volumenhaushaltes erzielt wird, kann bei rezi- divierender kardialer Dekompensation und Hospi- talisierung eine additive Ultrafiltrationstherapie als Ultima Ratio durchgeführt werden [10]. Behandlungsziele einer additiven Ultrafiltration sind primär Rekompensation der Herzinsuffizienz durch Volumenelimination, potenziell Rekompen- sation der Niereninsuffizienz, Reduzierung der Hospitalisierung, aber auch eine Korrektur des Säure-Basen-Haushalts und der Elektrolytentglei- sung sowie eine Verbesserung der Lebensqualität. Peritoneale Ultrafiltration Die Peritonealdialyse (PD) kann gerade bei chro- nischem kardiorenalem Syndrom – auch wenn sie als reine peritoneale Ultrafiltration (pUF) erfolgt – als intrakorporales und kontinuierliches Ver- fahren einige wesentliche Vorteile gegenüber den extrakorporalen Techniken bieten. Es ist eine hohe Flexibilität und Individualisierung der Anwendung gewährleistet, dem Patienten wird eine Ultrafil- trationstherapie im häuslichen Umfeld ermöglicht, was gerade bei den multimorbiden Patienten in Prof. Dr. med. Vedat Schwenger v.schwenger@klinikum-stuttgart.de Bezug auf Lebensqualität von großer Bedeutung ist. Zudem besteht gerade bei Patienten mit Herzin- suffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) unter anderem die Möglichkeit der Mobilisierung eines kardial bedingten Aszites mit der Reduktion intestinaler Ödeme. Die hämodynamische Belas- tung [11] durch den kontinuierlichen Charakter sowie die Bakteriämierate ist geringer. Inzwischen gibt es einige kleinere Arbeiten, die die Effektivität dieses Verfahrens beleuch- ten [12–14]. Randomisierte kontrollierte Studien sind offensichtlich bei diesem Patientenkollektiv schwer zu realisieren [15]. In einer eigenen pro- spektiven Untersuchung bei Patienten mit termi- naler Herzinsuffizienz konnte durch Einsatz einer pUF die 1-Jahres-Hospitalisierungsrate signifikant reduziert und die klinische Symptomatik, die sich in einer Verbesserung der NYHA-Klassifikation wider- spiegelte, deutlich verbessert werden [16]. Um klinische Fragestellungen zu beantworten, wurde von der DFGN hierfür eigens ein Register aufgelegt (www.herz-niere.de). Hierbei zeigt sich bei 159 Patienten, dass eine substanzielle Verbes- s u l p i x e n n o c 23

HERZINSUFFIZIENZ filtrationsarm randomisiert. Der primäre Endpunkt setzte sich aus einer bivariaten Veränderung des Serumkreatininwerts sowie des Körpergewichts 96 Stunden nach Randomisierung zusammen. Die mittlere Ejektionsfraktion lag im konservativen Therapiearm bei 35 %, im Ultrafiltrationsarm bei 30 %. 52 bzw. 55 % der Patienten waren mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptorblo- Tabelle 1: Randomisiert kontrollierte Studien mit mehr als 100 Patienten zur extrakorporalen Ultrafiltration bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Studienziel UNLOAD CARESS-HF AVOID-HF UF Konservative Therapie UF Konservative Therapie UF Konservative Therapie Safety & Efficacy – Safety & Efficacy – Efficacy – Vergleich UF mit Diuretika bei Vergleich UF mit Diuretika bei Vergleich UF mit Diuretika bei Patienten mit akut dekompensier- Patienten mit akut dekompensier- Patienten mit akut dekompensier- ter Herzinsuffizienz ter Herzinsuffizienz ter Herzinsuffizienz Sponsor Probanden (n) Geräteher- steller 100 100 NHBLI 94 94 Primärer Endpunkt Gewicht und Dyspnoe nach 48 h Bivariater Endpunkt nach 96 h (S-Krea/KG) Geräteher- steller 110 111 Rehospitalisierung 90 Tage Alter (Jahre) (CARESS- HF Median) Ejektionsfraktion Biomarker (pg/ml) (UNLOAD, AVOID-HF: BNP, CARESS-HF: NT-proBNP) S-Krea (mg/dl) (CARESS-HF Median) Körpergewicht (kg) (UNLOAD n. 48 h, CARESS-HF n. 96 h, AVOID-HF n. 72 h) Diuretika (%) Dosis in mg (Bereich) S-Krea-Veränderung >0,3 mg/dl (UNLOAD n. 24 h, CARESS-HF n. 96 h, AVOID-HF n. 72 h) Kernaussage 62 (27—86) 63 (23—88) 69 (57–78) 69 (61–78) 67 ± 13 67 ± 13 71 % der Pat. <40 % 1265 (8—5000) 70 % <40 % 30 % (20—52) 35 % (25—55) 36,3 ± 16,3 % 36,6 ± 16,8 % 1309 (5—9791) 5013 (2310—10381) 4007 (1128—8543) 814,0 ± 827,7 904,1 ± 843,4 1,5 (0,7—2,8) 1,5 (0,5—2,7) 1,9 (1,6—2,4) 2,1 (1,7—2,7) 1,5 ± 0,5 1,6 ± 0,51 -5.0 (-14.1 — +1,3) -3,1 (-11,3 — +2,5) -5,7 ± 3,9 -5,5 ± 5,1 -12,9 -8,9 72 % 129 ± 122 (20–800) +14,4 % 77 % 119 ± 116 (20–800) 7,7 % 96 % 120 (80–160) 91 % 120 (80–210) 55,4 % Während UF: keine 55,9 % 271 ± 263 (36–1447) +0,23 ± 0,7 –0,04 ± 0,53 +0,13 ± 0,88 +0,05 ± 0,30 UF führt zu größerer Negativ- bilanz nach 48 h und geringerer Rehospitalisierung innerhalb von 90 Tagen UF ist nach 96 h bei gleicher Negativbilanz mit höherer Rate an adverse events und Verschlechte- rung der Nierenfunktion assoziiert UF ist mit größerer Negativbilanz assoziiert und tendenziell (?) (p=0,1) mit geringerer Rehospita- lisierung innerhalb von 90 Tagen Abk.: UF, Ultrafiltration; S-Krea, Serumkreatinin s u l p i x e n n o c 25

HERZINSUFFIZIENZ contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–200. 10. Schwenger V, Remppis BA, Westenfeld R et al. [Dialysis and ultrafiltration therapy in patients with cardio-renal syndrome: recommendations of the working group “heart-kidney” of the German Cardiac Society and the German Society of Nephrology]. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: e1–8. 11. Selby NM, Mcintyre CW. Peritoneal dialysis is not asso- ciated with myocardial stunning. Perit Dial Int 2011; 31: 27–33. 12. Nakayama M. Nonuremic indication for peritoneal dialysis for refractory heart failure in cardiorenal syndrome type II: review and perspective. Perit Dial Int 2013; 33: 8–14. 13. Núñez J, González M, Miñana G et al. Continuous ambu- latory peritoneal dialysis as a therapeutic alternative in patients with advanced congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2012; 14(5): 540–8. 14. Sánchez JE, Ortega T, Rodríguez C et al. Efficacy of perito- neal ultrafiltration in the treatment of refractory congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(2): 605–10. 15. Dukka H, Kalra PA, Wilkie M et al. Peritoneal ultrafiltration for heart failure: lessons from a randomized controlled trial. Perit Dial Int 2019; 39(5): 486–9. 16. Frohlich H, Katus HA, Tager T et al. Peritoneal ultrafilt- ration in end-stage chronic heart failure. Clin Kidney J 2015; 8: 219–25. 17. Grossekettler L, Schmack B, Meyer K et al. Peritoneal dia- lysis as therapeutic option in heart failure patients. ESC Heart Fail 2019; 6: 271–9. 18. Grossekettler L, Schmack B, Brockmann C et al. Benefits of peritoneal ultrafiltration in HFpEF and HFrEF patients. BMC nephrology 2020; 21: 179. 19. Aronson D, Abassi Z, Allon E et al. Fluid loss, venous congestion, and worsening renal function in acute decompensated heart failure. Eur J Heart Fail 2013; 15: 637–43. 20. Elahi M, Asopa S, Pflueger A et al. Acute kidney injury fol- lowing cardiac surgery: impact of early versus late haemo- filtration on morbidity and mortality. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 35: 854–63. 21. Payen D, De Pont AC, Sakr Y et al. A positive fluid balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure. Crit Care 2008; 12: R74. 22. Bart BA, Boyle A, Bank AJ et al. Ultrafiltration versus usual care for hospitalized patients with heart failure: the Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensa- ted Congestive Heart Failure (RAPID-CHF) trial. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 2043–6. 23. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012; 367: 2296–304. 24. Chung ES, O‘brien TM, Menon S et al. A pilot study of tar- get weight guided treatment in acute heart failure using ultrafiltration or usual care: effect on sodium removal. Korean Circ J 2014; 44: 156–61. 25. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT et al. Ultrafiltra- tion versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 675–83. 26. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE et al. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure. JACC Heart failure 2016; 4: 95–105. 27. Giglioli C, Landi D, Cecchi E et al. Effects of ULTRAfiltration vs. DIureticS on clinical, biohumoral and haemodynamic variables in patients with deCOmpensated heart failure: the ULTRADISCO study. Eur J Heart Fail 2011; 13: 337–46. 28. Hanna MA, Tang WH, Teo BW et al. Extracorporeal ult- rafiltration vs. conventional diuretic therapy in advanced decompensated heart failure. Congest Heart Fail 2012; 18(1): 54–63. 29. Marenzi G, Muratori M, Cosentino ER et al. Continuous ultrafiltration for congestive heart failure: the CUORE trial. J Card Fail 2014; 20: 378.e1-378.e3789. 30. Rogers HL, Marshall J, Bock J et al. A randomized, control- led trial of the renal effects of ultrafiltration as compa- red to furosemide in patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2008; 14: 1–5. Prof. Dr. med. Vedat Schwenger Klinik für Nieren-, Hochdruck- und Autoimmunerkrankungen Klinikum Stuttgart Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart s u l p i x e n n o c 27

HERZINSUFFIZIENZ die Herzinsuffizienz mit mittelgradig eingeschränk- ter Pumpfunktion (EF>35 %, <45 %) [1]. Obwohl in den letzten Jahrzehnten wichtige Therapieansätze implementiert wurden, ist die Prognose der Erkran- kung immer noch inakzeptabel ernst. Eine beson- dere Rolle kommt dabei den Komorbiditäten bzw. Begleiterkrankungen zu: Dies sind weitere diagnos- tisch abgrenzbare Krankheitsbilder, die zusätzlich zu einer Grunderkrankung bzw. Indexerkrankung vor- liegen. Im Falle der Herzinsuffizienz können diese sowohl die Prognose der Grund erkrankung signifi- kant aggravieren, aber auch und vor allem das sub- jektive Krankheitsgefühl deutlich verschlechtern [2]. Typische Komorbiditäten bei Herzinsuffizienz Zu typischen Komorbiditäten gehören kardiale Entitäten wie koronare Herzerkrankung oder Vor- hofflimmern, aber auch wichtige extrakardiale Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Niereninsuf- fizienz, COPD und Depressionen. Laut einer neuen Studie haben 98 % aller Patienten bei Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz mindestens eine Komorbi- dität [2]. Ebenso können aber bereits bei Diag- nosestellung bis zu 15 Komorbiditäten vorliegen. Aufgrund dessen ist das Thema von hoher Relevanz für die praktische ärztliche Betreuung betroffener Patienten. Nieren- und Herzinsuffizienz: Das kardiorenale Syndrom Eine der wichtigsten Komorbiditäten der Herz- insuffizienz ist die Niereninsuffizienz. Das Zusam- menspiel beider Entitäten ist so häufig und so bedeutend, dass man auch vom „kardiorenalen Syndrom“ spricht. Die Koinzidenz ist sehr häufig, mindestens 50 % der Patienten mit Herzinsuffizienz entwickeln im Verlauf der Erkrankung auch eine Nie- reninsuffizienz [3]. Die enge Beziehung beider Enti- täten ist ursächlich noch nicht ausreichend geklärt. Beide Erkrankungen haben gemeinsame Risikofak- toren, zum Beispiel arteriellen Hypertonus und Dia- betes mellitus. Die Niereninsuffizienz ist vielleicht der am stärksten prognoselimitierende Faktor bei der Herzinsuffizienz, sogar stärker als die Ejektions- fraktion. Während es bei einer Abnahme der EF um 10 % zu einem Risikoanstieg für Mortalität um circa 20−30 % kommt, erhöht sich das Mortalitätsrisiko bei Abnahme der GFR von >76 ml/min auf <44 ml/ min um 300 % [4]. Bei akuter Herzinsuffizienz ist der Serum-Harnstoff der wichtigste Prädiktor für Mortalität, besser als typische Herzinsuffizienz- marker wie das NTproBNP. Ein Serum-Harnstoff von >43 mg/dl war in einer großen amerikanischen Studie an Patienten mit akuter Herzinsuffizienz mit einem Risiko von fast 9 % verknüpft, während des Krankenhausaufenthaltes zu versterben [5]. Aldosteronantagonisten) Weitere prognoselimitierende Faktoren sind zu bedenken: Die bei fortgeschrittener Niereninsuf- fizienz häufige renale Anämie kann die Prognose weiter verschlechtern [6]. Außerdem ist zu beden- ken, dass eine intensivierte Herzinsuffizienzmedi- kation (ACE-Hemmer, Angiotensin-Antagonisten, Betablocker, häufig aufgrund der Gefahr einer Hyperkaliämie schwer durchführbar ist [7] und dass sogar die Evidenz für diese etablierten Therapien mit zunehmender Nieren insuffizienz immer schlechter wird [8]. Die häufige Bezeichnung von z. B. Aldosteronantago- nisten als „nephrotoxisch“ ist dabei irreführend. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron wirkt negativ sowohl auf die Herz- als auch auf die Nieren- insuffizienz. Eine medikamentöse Hemmung des RAAS-Systems ist daher prinzipiell ein wichtiger Therapiebaustein bei beiden Erkrankungen. Bei Hyperkaliämiegefahr muss jedoch vorsichtig mit Substanzen umgegangen werden, die eine Hyper- kaliämie verstärken können. s u l p i x e n n o c 29

HERZINSUFFIZIENZ Ernährung und einer regelmäßigen sportlichen Betätigung bei diesen Patienten ist immens. Herzinsuffizienz und COPD Die COPD als Komorbidität stellt eine besondere Herausforderung bei der Behandlung der Herz- insuffizienz dar. Sie ist sehr häufig, bis zu 30 % der Herzinsuffizienzpatienten haben auch eine COPD [12]. Aufgrund der Ähnlichkeit der Symp- tome (Dyspnoe, Leistungsminderung, Müdigkeit) ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung von COPD und Herzinsuffizienz schwierig. Um insbe- sondere bei bekannter COPD eine evtl. zusätzlich vorliegende Herzinsuffizienz nicht zu übersehen, ist eine Bestimmung des NTproBNP beim Leitsymp- tom Dyspnoe besonders zu empfehlen [1]. Therapie Eine weitere Schwierigkeit ist in der Wahl der medikamentösen begründet. Bestimmte bei COPD eingesetzte Therapien wie -2-Sympathomi metika können möglicherweise eine bestehende Herzinsuffizienz zur Exazerbation bringen. Umgekehrt wird noch häufig bei beste- hender COPD und Herzinsuffizienz ein Betablocker nicht eingesetzt oder abgesetzt, um pulmonolo- gische Nebenwirkungen zu vermeiden. Hierfür gibt es keine wissenschaftliche Evidenz. Die Ein- nahme von Betablockern bei Herzinsuffizienz ver- schlechtert in der überwiegenden Zahl der Fälle nicht die Symp tome einer zusätzlich vorliegenden COPD [13]. Daher sollten Betablocker bei Herz- insuffizienz und COPD grundsätzlich eingenom- men werden. Psychische Erkrankungen, Depressionen Von allen Komorbiditäten beeinträchtigen Depressionen das Allgemeinbefinden von Herz- insuffizienzpatienten starkem in besonders Maße [14]. Diese Komorbidität ist insbesondere im kardiologischen Setting, in dem sich Patienten nur gelegentlich vorstellen, schwierig zu entdecken und ihre Symptome schwierig von anderen Krank- heitssymptomen zu diskriminieren. Hier kommt der allgemeinärztlichen Betreuung der Patien- ten eine besonders wichtige Rolle zu, eine neue bzw. lavierte Depression zu identifizieren und ggf. eine psychologisch/psychiatrische Mitbetreuung zu initiieren. Helfen kann hierbei, dass eine ver- trauensvolle Langzeitbeziehung mit den Patienten sowie den Angehörigen besteht, die dazu führt, dass kritische Veränderungen der Stimmungslage sowie andere neue Symptome einer Depression eher erkannt werden können. Infektionen Patienten mit Herzinsuffizienz sind besonders gefährdet, einen schweren und mitunter fatalen Ver- lauf von COVID-19 zu erleiden [15]. Sowohl COVID- 19 als auch eine akut exazerbierte Herz insuffizienz können mit einer massiven syste mischen Anflutung von Zytokinen einhergehen, einem sogenannten Zytokinsturm. Das Wechselspiel beider Entitäten ist bisher nicht ausreichend erforscht, macht aber ein lange unterschätztes Problem deutlich: Die große Bedeutung von Infektionen für Verlauf und Prog- nose einer Herzinsuffizienz. Neben der „klassischen“ kardialen Infektion, einer bakteriellen Endokarditis, haben dabei andere Infektionswege bisher zu wenig Aufmerksamkeit bekommen [16]. Zum Beispiel entwickeln mehr als 20 % der Patienten im kardiogenen Schock nach Myokardinfarkt im weiteren Krankheitsverlauf auch eine Sepsis, die die Prognose deutlich verschlech- tert [17]. Neue Daten zeigen, dass Infektionen eine der häufigsten Ursachen für eine Hospitalisation von Herzinsuffizienzpatienten sind, insbesondere respiratorische Infektionen und Sepsis. Das Morta- s u l p i x e n n o c 31

HERZINSUFFIZIENZ Literatur 1. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Develo- ped with the special contribution of the Heart Failure Asso- ciation (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129−2220. 2. Lawson CA et al. Comorbidity health pathways in heart failure patients: A sequences-of-regressions analysis using cross-sectional data from 10,575 patients in the Swedish Heart Failure Registry. PLoS Med 2018;15(3):e1002540. 3. Zannad F and P Rossignol, Cardiorenal Syndrome Revisited. Circulation 2018;138(9):929−944. 4. Hillege HL et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circula- tion 2000;102(2):203−210. 5. Fonarow GC et al. Risk stratification for in-hospital morta- lity in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis. JAMA 2005;293(5):572−580. 6. Gupta K et al. Anemia, Mortality, and Hospitalizations in Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction (from the TOPCAT Trial). Am J Cardiol 2020;125(9):1347−1354. 7. Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004;351(6):543−551. 8. Rangaswami J et al. Cardiorenal Syndrome: Classification, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment Strategies: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 2019;139(16):e840−e878. 9. Shah AD et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiova- scular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(2):105−113. 10. Zinman B, JM Lachin and SE Inzucchi. Empagliflozin, Cardio- vascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;374(11):1094. 11. Wiviott SD et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380(4):347−357. 12. Hawkins NM et al. Heart failure and chronic obstructive pul- monary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail 2009;11(2):130−139. 13. Hawkins NM et al. Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail 2009;11(7):684−690. 14. Conrad N et al. Temporal trends and patterns in heart failure incidence: a population-based study of 4 million individuals. Lancet 2018;391(10120):572−580. 15. Shi S et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020. 16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1−138. 17. Kohsaka S et al. Systemic inflammatory response syndrome after acute myocardial infarction complicated by cardioge- nic shock. Arch Intern Med 2005;165(14):1643−1650. 18. Alon D et al. Predictors and outcomes of infection-rela- ted hospital admissions of heart failure patients. PLoS One 2013;8(8):e72476. 19. Panhwar MS et al. Relation of Concomitant Heart Failure to Outcomes in Patients Hospitalized With Influenza. Am J Cardiol 2019;123(9):1478−1480. 20. Panhwar MSet al. Effect of Influenza on Outcomes in Pati- ents With Heart Failure. JACC Heart Fail 2019;7(2):112−117. 21. Modin D et al. Influenza Vaccine in Heart Failure. Circulation 2019;139(5):575−586. 22. Nishiga M et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat Rev Cardiol 2020;17(9):543−558. 23. Kluge S et al. [Recommendations for critically ill pati- ents with COVID-19]. Med Klin Intensivmed Notfmed 2020;115(3):175−177. 24. Luedde M et al. Heart failure is associated with deple- intestinal microbiota. ESC Heart Fail tion of core 2017;4(3):282−290. PD Dr. med. Mark Lüdde, MHBA Kardiologische Gemeinschaftspraxis Bremerhaven, Postbrookstr. 105, 27574 Bremerhaven Welche Aussage ist richtig? 1. Komorbiditäten bei Herzinsuffizienz haben einen Einfluss auf die Lebensqualität, aber nicht auf die Prognose. 2. Die häufigste und erste kardiovaskuläre Komplikation des Diabetes mellitus ist der Schlaganfall. 3. Eine zusätzliche Niereninsuffizienz verschlechtert die Prognose bei Herzinsuffizienz. 4. Bei COVID-19 Patienten müssen Herzinsuffizienzmedikamente sofort abgesetzt werden. Die Lösung finden Sie auf Seite 75. s u l p i x e n n o c 33

T2-Inhibitoren erweitern ihr Indikationsspektrum Glomerulum SGLT2- SGLT2- Transporter Transporter SGLT2- SGLT2- Inhibitoren Inhibitoren ↑ Glukose- Glukose- reabsorption reabsorption im proxima- im proxima- len Tubulus len Tubulus Glukose- filtration Distaler Tubulus Proximaler Tubulus Sammelrohr Henlesche Schleife Weitere Effekte ↑ osmotische Diurese mit Natriurese ↓ glomeruläre Hyperfiltration ↓ Gewicht und Blutdruck ↓ glykämische Effekte (HbA1c) ↓ Nachlast des Herzens ↓ arterielle Gefäßsteifigkeit ↓ Bedarf an Schleifendiuretika ↓ Harnsäurekonzentration DECLARE-TIMI 58 Trial [6] RCT (non inferiority): Dapagliflozin vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie. Patienten: 17.160 T2DM-Patienten, darunter 10.186 ohne athero- sklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD). Kombinierter primärer Endpunkt: 3-Punkt-MACE (kardiovaskulärer Todesfall, Myokardinfarkt, Schlaganfall). Primärer Wirksamkeits- endpunkt: MACE und Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Ergebnis: Non-Inferiorität gegenüber Placebo in Bezug auf MACE (p<0,001). Senkt Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder CV-Tod signifikant um 17 % (4,9 % vs. 5,8 %; HR 0,83; 95 %-KI 0,73–0,95; p=0,005). Mediane Nach- beobachtung 4,2 Jahre. DAPA-HF Trial [7] Phase III: Dapagliflozin oder Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung. Patienten: 4.744 Patienten mit Herzinsuffizienz (HFrEF; EF ≤40), NYHA-Stadium II, III oder IV. Kombinierter primärer Endpunkt: Hospitalisierung oder dringender Arztbesuch mit intravenöser Therapie der HI oder CV-Tod. Ergebnis: Über Median von 18,2 Monaten trat der primäre Endpunkt bei 386 von 2.373 Patienten (16,3 %) in der Dapagli- flozin-Gruppe und bei 502 von 2.371 Patienten (21,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (HR, 0,74; 95 %-KI 0,65–0,85, p<0,001); Benefit unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Diabetes. EMPEROR-Preserved [8] RCT: Empagliflozin vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie. Patienten: ca. 5.750 Patienten mit HFpEF (EF >40 %) mit und ohne T2DM. Primärer Endpunkt: Time-to-first-Event-Analyse des kombinier- ten Risikos für kardiovaskulären Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Ergebnis: Avisiert für Frühjahr 2021. Kahl et al. [9] Phase IV: Empagliflozin (25 mg/d) oder Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung. Patienten: 84 Patienten mit T2DM. Primärer Endpunkt: Veränderung des Leberfetts (MRI). Ergebnis: Placebokorrigierte absolute Veränderung von –1,8 % (95 %-KI –3,4, –0,2; p=0,02) und relative Veränderung des Leberfettgehalts von –22 % (95 %-KI –36, –7; p=0,009) nach 24 Wochen. Gewichtsverlust trat nur unter Empagliflozin auf (placebo korrigiert –2,5 kg, p<0,001). Weitere Ergebnisse: placebokorrigierte Ver- ringerung der Harnsäure (–74 mol/l; p<0,001) und Anstieg der Adiponectin-Spiegel (36 %; p<0,001) unter Empagliflozin. Taheri et al. [10] RCT: Empagliflozin (10 mg/d). Patienten: 90 Pat. mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) ohne T2DM. Primärer Endpunkt: Transiente Elastographie (Lebersteifigkeit [LSM] und Steatose [CAP]). Ergebnis: Abfall des CAP-Scores in beiden Gruppen. LSM nur in der Empagliflozin- Gruppe signifikant vermindert (6,03 ±1,40–5,33 ±1,08 kPa; p=0,001). Empagliflozin verbessert Steatose und Fibrosemarker bei Patienten mit NAFLD ohne T2DM. Referenzen: 1. Kalra S et al. Eur Endocrinol 2020; 16(2): 113–21. 2. Zelniker TA et al. Lancet 2019; 393(10166): 31–9. 3. Heerspink HJL et al. N Engl J Med 2020; 383(15): 1436–46. 4. Perkovic V et al. N Engl J Med 2019; 380(24): 2295–306. 5. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. 6. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2019; 380(4): 347–57. 7. McMurray JJV et al. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995–2008. 8. Anker SD et al. Eur J Heart Fail 2019; 21(10): 1279–87. 9. Kahl S et al. Diabetes Care 2020; 43(2): 298–305. 10. Taheri H et al. Adv Ther 2020; 37(11): 4697–708. © The Paideia Group GmbH ↑ Glucosurie↑ Natriurese↓Bedarf an Schleifendiuretika↓Nachlast des Herzen

ten oder neuerdings auch proteinreichen Produkten eine vermeintlich gesunde Ernährung suggeriert. Der Nachweis über gesundheitsförderliche Effekte der zumeist hochverarbeiteten Lebensmittel steht dabei aus und ist in großen Teilen auch nicht zu erwarten, denn die für die Gesundheit so wichti- gen Komponenten wie gesunde Fette und frisches Obst und Gemüse, die eine Vielzahl an Vitaminen, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen liefern, gelangen damit immer noch nicht auf den Speiseplan. Eine Berücksichtigung dieser Zusam- menhänge wäre auch wünschenswert bei den Empfehlungen von Bundeslandwirtschaftsminis- terin Julia Klöckner, die ihren Schwerpunkt bisher auf eine „Nationale Reduktions- und Innovations- strategie: Weniger Zucker, Fette und Salz in Fertig- produkten“ gesetzt hat. Herausforderung Gemeinschaftsverpflegung Appelle an das Individuum sich gesünder zu ernähren sind häufig wenig effektiv [6]. Dies mag auch daran liegen, dass nur noch 40 % der Bevölkerung täglich kochen [7]. Häufig wird dies mit Zeitmangel begründet. Darüber hinaus sind in Deutschland 40 % der Haushalte Einpersonenhaus- halte und Erklärungen wie: „Für mich allein lohnt sich der Aufwand (zu kochen) ja nicht“, hat sicher- lich jeder Arzt, der sich mit Ernährung beschäftigt, schon gehört. Daher kommt der Gemeinschaftsver- pflegung in Kitas, Schulen, Betriebskantinen, Kran- kenhäusern und Pflegeheimen eine zunehmende Bedeutung zu. Genuss Kultur Soziales Emotionen Verfügbarkeit Ungesund=billiger Kosten Wissen Kantine Einkaufsoptionen Fast Food Diäten, Kochen, Lebensmittelkunde Informationen: fehlend, wider- sprüchlich Abbildung 1: Ernährung unterliegt einer Vielzahl von Faktoren, die in ihrer Komplexität langfristiger integrierter Lösungen unter medizinischen, sozialen, ernährungs- und umwelt- politischen Aspekten bedürfen. Einer Veränderung der Ernährungs-Umge- bungsbedingungen widmet sich auch ein aktu- elles Gutachten des wissenschaftlichen Beirats für Agrarpolitik, Ernährung und gesundheitlichen Verbraucherschutz (WBAE) [8] des Bundesminis- teriums für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL). Es wird darin empfohlen, den Schwerpunkt auf eine Änderung der Verhältnisse, also der Umgebung zu legen. Eine gesündere Ernährung in Gemein- schaftsverpflegungen einzuführen stellt sich für alle, die sich damit schon einmal befasst haben, als komplexe, schwierig zu lösende Aufgabe dar. Da der Geschmack das wichtigste Kriterium beim Essen ist [7], muss gesundes Essen, um von der Mehrheit akzeptiert zu werden, auch gut schme- cken. Ein ebenso wichtiger Faktor ist der Preis für viele Konsumenten. Gemüse und Fisch sind teurer als viele energiereiche, nährstoffarme Lebensmittel s u l p i x e n n o c 39

DACHZEILE HERZINSUFFIZIENZ Titel Funktionelle Mitralklappeninsuffizienz – Clippingsysteme Autor Muhammed Gerçek und Volker Rudolph, Bad Oeynhausen Kathetergestützte Verfahren zur Behandlung der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz im Rahmen der chronischen Herzinsuffizienz stellen attraktive Therapiestrategien dar. Aufgrund der komplexen Anatomie und Morphologie der Mitralklappe rücken dabei individualisierte Verfahren immer mehr in den Fokus. Gleich- wohl bildet die leitliniengerechte Herzinsuffizienztherapie das Fundament der multimodalen Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion. Das „Edge-to-Edge“-Verfahren dominiert hierbei das Feld der kathetergestützten Behandlungsoptionen der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz. Die Mitralklappeninsuffizienz stellt das häu- figste Klappenvitium in der westlichen Welt dar und ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert [1]. In Abhängigkeit von der Ätiologie des Vitiums und der Morphologie der Mitralklappe sowie des Klappenannulus werden verschiedene Behandlungsansätze genutzt, die sich im Allge- meinen in konservativ-medikamentöse, chirurgi- sche sowie kathetergestützte Verfahren aufteilen. Primäre und sekundäre Mitralklappeninsuffizienz Im Falle der degenerativen (primären) Mit- ralklappeninsuffizienz, bei der ursächlich eine Pathologie an den Mitralklappensegeln selbst oder am Klappenhalteapparat vorliegt, ist die chirurgische Korrektur Therapie der Wahl [2]. Da ca. 50 % der Patienten mit einer symptomati- schen Mitralklappeninsuffizienz ein sehr hohes operatives Risiko aufzeigen, hat sich zur Behand- lung dieser Patienten gruppe die interventionelle Mitralklappen therapie etabliert [2, 3]. Die funktionelle (sekundäre) Mitralklappen- insuffizienz entsteht aufgrund einer multifaktoriell bedingten Veränderung der Geometrie des linken Ventrikels, mit Gefügedilatation der linken Herz- kammer (z. B. dilatative Kardiomyopathie durch Zug am Mitralklappenhalteapparat) sowie Auswei- tung des Mitralklappenringes und/oder Restriktion der Segel (z. B. Fibrose und Verkürzung eines infar- zierten Papillarmuskels im Rahmen eines Herz- s u l p i x e n n o c 41

HERZINSUFFIZIENZ Abbildung 1: Behandlungspfad für die symptomatische Mitralklappeninsuffizienz verbesserte Lebensqualität sowie eine geringere Hospitalisierungsrate nach interventioneller Mit- ralklappenrekonstruktion nahelegten [7], sodass sich der interventionelle Ansatz mittels MitraClip™ gegen das operative Vorgehen durchgesetzt hat. 2018 wurden zwei große prospektive und ran- domisierte Studien im New England Journal of Medicine publiziert, die zu konträren Ergebnis- sen kamen und bis heute zu vielen Diskussionen führen. In beiden Studien (COAPT und MITRA-FR) wurde die interventionelle Mitralklappenrekon- struktion mittels MitraClip™ mit einer optimierten Herzinsuffizienztherapie verglichen [8, 9]. Dabei wurden Patienten mit symptomatischer chroni- scher Herzinsuffizienz bei einer eingeschränk- ten (COAPT 20−50 %; MITRA-FR:15−40 %) sowie funktionel- ler Mitralklappeninsuffizienz eingeschlossenen. Zur Graduierung des Schweregrads der Mitral- klappeninsuffizienz wurden in der MITRA-FR die echokardiographischen Kriterien der europäischen Gesellschaften verwendet (effektive Regurgita- tionsöffnung [ERO] >20 mm², Regurgitations- volumen [RV] >30 ml). Die COAPT-Studie folgte zur Graduierung der Mitralklappeninsuffizienz den amerikanischen Leitlinien (ERO >30 mm²; RV >45 ml). Zusätzlich wurden Patienten mit relevan- ter Trikuspidalklappeninsuffizienz sowie schwerer pulmonaler Hypertonie bei der COAPT-Studie aus- linksventrikulären Pumpfunktion geschlossen. Auch eine stärkere linksventrikuläre Dilatation (linksventrikuläres end-diastolisches Volumen >70 ml) galt als Ausschlusskriterium in der COAPT-Studie. Entscheidend für die Teilnahme an der für zwei Jahre ausgelegten COAPT-Studie war zudem eine bereits etablierte leitlinienge- rechte Herzinsuffizienztherapie, während bei der MITRA-FR Studie mit einjährigem Untersuchungs- zeitraum die Herzinsuffizienztherapie nicht derart stringent erfasst und verfolgt wurde. Ergebnisse Die COAPT-Studie konnte in einem Zeitraum von zwei Jahren eine drastische Reduktion der Mortalität und Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuf- fizienz mit einer beachtlich kleinen Zahl der number needed to treat von 6 nachweisen, während in der MITRA-FR Studie nach einem Jahr kein wesentli- cher Unterschied bezüglich desselben Endpunktes festgestellt werden konnte. Neben den erwähnten Unterschieden in der Patientenselektion sowie der vorher etablierten Herzinsuffizienztherapie ist zu erwähnen, dass in der intention to treat Analyse der MITRA-FR-Studie 28 % der Patienten im Inter- ventionsarm keine kathetergestützte Mitralklap- penbehandlung erhalten haben. Ungeachtet dessen ist aus zahlreichen Registerdaten und einer COAPT- Subgruppenanalyse deutlich zu erkennen, dass bei Patienten, die den MITRA-FR-Kriterien zugeordnet s u l p i x e n n o c 43

HERZINSUFFIZIENZ 7. Mauri L, Foster E, Glower DD, Apruzzese P, Massaro JM, Herrmann HC et al. 4-year results of a randomized con- trolled trial of percutaneous repair versus surgery for mitral regurgitation. Journal of the American College of Cardio- logy. 2013;62(4):317−328. 8. Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, Iung B, Bonnet G, Piriou N, et al. Percutaneous Repair or Medical Treat- ment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med. 2018;379(24):2297−2306. 9. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, Kar S, Lim DS, Mishell JM et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med. 2018;379(24):2307−2318. 10. Maisano F, Franzen O, Baldus S, Schäfer U, Hausleiter J, But- ter C et al. Percutaneous mitral valve interventions in the real world: early and 1-year results from the ACCESS-EU, a prospective, multicenter, nonrandomized post-approval study of the MitraClip therapy in Europe. Journal of the American College of Cardiology. 2013;62(12):1052−1061. 11. Nickenig G, Estevez-Loureiro R, Franzen O, Tamburino C, Vanderheyden M, Lüscher TF et al. Percutaneous mitral valve edge-to-edge repair: in-hospital results and 1-year follow-up of 628 patients of the 2011-2012 Pilot European Sentinel Registry. Journal of the American College of Car- diology. 2014;64(9):875−884. 12. Kaneko H, Neuss M, Weissenborn J, Butter C. Impact of resi- dual mitral regurgitation after MitraClip implantation. Int J Cardiol. 2017;227:813−819. 13. Buzzatti N, De Bonis M, Denti P, Barili F, Schiavi D, Di Giannuario G et al. What is a „good“ result after transcat- heter mitral repair? Impact of 2+ residual mitral regurgi- tation. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2016;151(1):88−96. 14. Feldman T, Kar S, Elmariah S, Smart SC, Trento A, Siegel RJ et al. Randomized Comparison of Percutaneous Repair and Surgery for Mitral Regurgitation: 5-Year Results of EVEREST II. Journal of the American College of Cardiology. 2015;66(25):2844−2854. 15. Webb JG, Hensey M, Szerlip M, Schäfer U, Cohen GN, Kar S et al. One-Year Outcomes for Transcatheter Repair in Patients with Mitral Regurgitation from the CLASP Study. JACC: Cardiovascular Interventions. 2020:5183. 16. Sorajja P, Moat N, Badhwar V, Walters D, Paone G, Bethea B et al. Initial Feasibility Study of a New Transcatheter Mitral Prosthesis: The First 100 Patients. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73(11):1250−1260. Univ.-Prof. Dr. med. Volker Rudolph Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie/ Angiologie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Ruhr-Uni- versität Bochum Georgstraße 11, 32545 Bad Oeynhausen s u l p i x e n n o c 45 COAPT nicht erfüllen, bleibt die Frage nach der Pro- gnoseverbesserung ungeklärt, wenngleich zumin- dest ein symptomatischer Nutzen naheliegt. Durch die Erweiterung der kathetergestützten Therapie- optionen mit neuen „Edge-to-Edge“-Systemen sowie Annuloplastieverfahren oder die in der Entwicklung fortschreitenden Klappenersatzverfahren stehen eine Reihe von neuen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die eine Entwicklung in Richtung indi- vidualisierter Therapie mit maßgeschneiderten Ver- fahren ermöglichen. Gleichwohl müssen sich diese neuen Systeme an der bereits etablierten Rekon- struktionstechnik messen lassen. Die durch die Komplexität der Mitralklappe not- wendige Weiterentwicklung verschiedener Devices wird zu einer zunehmenden Individualisierung der kathetergestützten Mitralklappentherapie führen, bei der die Generierung von Evidenz für die einzel- nen Verfahren von großer Bedeutung sein wird. Literatur 1. Enriquez-Sarano M, Akins CW, Vahanian A. Mit- England). regurgitation. (London, ral 2009;373(9672):1382−1394. Lancet 2. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739−2791. 3. Dziadzko V, Clavel MA, Dziadzko M, Medina-Inojosa JR, Michelena H, Maalouf J et al. Outcome and undertreatment of mitral regurgitation: a community cohort study. Lancet (London, England). 2018;391(10124):960−969. 4. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation: A New Conceptual Framework That Reconciles the Results of the MITRA-FR and COAPT Trials. JACC Cardiovascular imaging. 2019;12(2):353−362. 5. Puls M, Lubos E, Boekstegers P, von Bardeleben RS, Ouarrak T, Butter C et al. One-year outcomes and predictors of mor- tality after MitraClip therapy in contemporary clinical prac- tice: results from the German transcatheter mitral valve interventions registry. Eur Heart J. 2016;37(8):703−712. 6. Lubos E, Schlüter M, Vettorazzi E, Goldmann B, Lubs D, Schirmer J et al. MitraClip therapy in surgical high-risk patients: identification of echocardiographic variables affecting acute procedural outcome. JACC Cardiovascular interventions. 2014;7(4):394−402.

BIG DATA, MACHINE LEARNING UND KI Daten. Können. Heilen. Tobias D. Gantner, Köln und Christian Kauth, Fribourg Zukünfte gibt es so viele, wie es Köpfe gibt, in denen Ideen über eine Zeit nach der Gegenwart entstehen können. Möglicherweise gibt es neuerdings sogar noch mehr, denn sobald wir anfangen auch Maschinen über die Zukunft nachdenken zu lassen, vergrößert sich die Anzahl an möglichen Szenarien, auf die wir uns aus- und in denen wir uns einrichten könnten. Maschinen komponieren Musik, weben Texte und machen bereits allerlei Vorhersagen über nähere und fernere Zeiten. Man denke an den Wetterbericht oder das Börsengeschehen. Die darunter liegende künstliche Intelligenz durchdringt immer mehr Bereiche unseres zukünftigen Lebens. Haben sich die Wissenschafts- und Wirtschafts- pioniere früherer Epochen mit Dampf oder Strom die Zeit vertrieben, darum herum Technologie ersonnen und versucht deren Folgen abzuschät- zen, ist es heute die künstliche Intelligenz, die große Veränderungen bringen wird. Vieles von dem, was seinerzeit von Ingenieuren erdacht und von Autoren als zu unserem zukünftigen Leben gehörig beschrieben und gezeichnet wurde, trat zum Zeitpunkt der vermeintlichen Erfüllung noch Am Baum der Vorher sagen über die Zukunft gibt es viele Blüten, aber wenig Früchte. nicht ein. Dazu gehören beispielsweise Klaus Bürg- les Autoschienenbahnen (http://klausbuergle.de/ buergle_verkehr1.htm), die er für das Jahr 2000 vorhersagte. An manchem arbeitet die Menschheit schon etwas länger, wie z. B. an der Personenrohr- post, die mit dem Hyperloop (https://virginhyper- loop.com/) schon nahe an einer massentauglichen Umsetzung ist, jedoch mit einer Verzögerung von mehr als 70 Jahren. Und anderes ist bereits heute in unseren Alltag integriert, ohne dass wir beson- dere Notiz davon nehmen. Dazu gehört das Touch- pad, das seine Erfindung den Startrek-Filmen der 1960er- und 1980er-Jahre zu verdanken hat. Am Baum der Vorhersagen über die Zukunft gibt es bekanntermaßen viele Blüten, aber wenig Früchte. Das Bessere ist der Feind des Guten Wer also die Zukunft beschreiben möchte, ver- ankere seine Thesen am besten in der Vergangen- heit und in dem, was seither als statisch, stabil, gereift und gut abgehangen in den Gewölben der Geschichte gilt. Die conditio humana und die Frage nach dem Nutzen gehören allemal dazu, denn häu- fig geht es nicht um den Mangel an Technologie, sondern um Angst vor Veränderung und Verlust, die einer Innovation entgegenstehen. Das Bessere ist bekanntlich der Feind des Guten. Man stütze die Zukunft ferner mit der Gegenwart und dem, was sich auf der Stabilität der Erfahrung und dem Abschliff durch Anwendung über die Zeit entwickelt hat. Common Sense könnte man das nennen, denn auch der Mensch der Zukunft ist erst einmal ein Mensch mit ebensolchen Bedürfnissen. Und dann lasse man der gedachten Zukunft die Freiheit, mit Neugierde, curiositas humana, ihren Lauf zu nehmen, in einem luftigen Möglichkeits- raum, den man besser hier und da mit intellektuel- len Leitplanken sichere, so dass niemand stürze und sich eine Querdenkerlähmung hole. Vorhersagen sind ja bekanntermaßen schwer. Vor allem, wenn sie sich auf die Zukunft beziehen. Und da wir über etwas nach-denken, was eigentlich vor uns liegt, ist ein Futurist möglicherweise auch nur ein nach I K s u l p i x e n n o c 47

BIG DATA, MACHINE LEARNING UND KI Wer nicht vordenkt, wird die Nachsicht haben Wir finden diesen Konflikt auch im Mesokosmos der Medizin wieder: Wenn wir uns den gerade stattfindenden technologieinduzierten Übergang von der arztzentrierten auf die patientenorientierte Medizin ansehen, zeigen sich diese zukünftigen Sollbruchstellen, auf die wir in Zukunft Antwor- ten brauchen, da die Fragen immer lauter gestellt werden: Bleibt das Behandlungsmonopol bei einem Arzt an einem Ort und wird es durch Institutio- nen aufrechterhalten, die dem Patienten weder in ihrer Funktion noch ihrer demokratischen Legiti- mation ein Begriff sind? Oder wird der Patient sein Wahlrecht, seine Wahlmöglichkeiten immer weiter wahrnehmen? Wird der Mangel an gleichverteil- ten ärztlichen Kapazitäten dazu führen, dass die Patienten in einem Nachfragemarkt bleiben und demnach mit dem zufrieden sind, was sie mit ihrer Beiträge Mittel bekommen können? Oder wird die technologische Transformation das Selbstbild des Patienten verändern, dadurch, dass sie das erste Mal die Wahl haben, auf einen vor Ort-Termin lange zu warten oder zügig einen Online-Termin zu bekommen. Werden Versicherungstarife, die, sofort und ubiquitär verfügbar, sich zu 100 % auf den Einsatz einer künstlichen Intelligenz stützen, von Patienten angenommen werden? Dürfen sie gar teurer sein als die, die zur Diagnostik und Therapie ganz auf den menschlichen Arzt-Patient-Kontakt gründen? Werden sich die Patienten weiterhin als Werkstück in einen inversen Merkantilismus ein- fügen, das sich an den Arzt anpassen muss, indem sie ihre Ansprüche auf Abläufe in Arztpraxen aus- richten und akzeptieren, dass es hier mehr um Betriebswirtschaft als um Patientenwohl geht? Wenn die technologisch bedingte Reformation des Zugangs zu Medizinwissen ärztliche Leistung vergleichbar macht – man denke an die Auswir- H b m G s t s i r u t u F e r a C h t l a e H © Abbildung 2: Die App ist nicht mehr die Kür, sie ist die Pflicht auf dem digitalen Schaulauf- platz. kungen der Erfindung der beweglichen Lettern − , wenn wettbewerbliche Elemente dadurch ins Spiel kommen und wenn Patienten zu Experten ihrer eigenen Erkrankungen werden, dann ist davon aus- zugehen, dass sie nicht mehr damit zufrieden sein werden eine Behandlung hingeklatscht zu bekom- men. Es wird auch hier um Behandlungserlebnisse gehen. Den Übergang zum Digital Dealer gestalten Die Konsumgüterindustrie und viele Dienstleis- ter kennen das schon. Sie bezeichnen es als „User Experience“. Darin liegt der Erfolg vieler digitaler Geschäftsmodelle. Bindung geschieht durch posi- tive Erfahrungen und die müssen serviert werden, und zwar im ursprünglichen lateinischen Wortsinn des „Bedienens“. Hier tut sich ein digitales Parado- xon auf: Wer meint, durch den bloßen Einsatz von Technologie könne man doch auf die „User Expe- rience“ pfeifen, der befindet sich auf dem Holzweg. Die Technologie ist ein Möglichmacher, ein Enabler. Machen müssen Sie es dann schon noch selbst. Und so entstehen gerade hunderte von Healthcare Apps I K s u l p i x e n n o c 49

BIG DATA, MACHINE LEARNING UND KI lich KI-gestützt, Medikamente patientengenau titrieren können muss, auf der anderen Seite in der Apotheke, die diese Medikamente produziert, drittens beim Kostenträger, der diese Technologie in Erstattung bringt und viertens beim Patien- ten, der die Medikamenteneinnahme kontrolliert durchführen und monitorieren muss, da sie genau auf ihn in Dosierung und Darreichungsform zuge- schnitten sind. Der Hintergrund dieses Tuns ist das Sammeln und Auswerten von Daten mit dem Nutzenversprechen eines früheren Erkennens von Erkrankungsmustern – zu wissen, was der Patient hat oder vorher zu sagen, was er haben könnte − und einer früheren Intervention, aber auch eines Geflechts an Service- leistungen – zu wissen, was der Kunde will oder vorher sagen zu können, was er wollen könnte −, die damit einhergehend angeboten werden kön- nen. Damit schließt sich der Kreis zur oben bereits erwähnten User Experience und der Vor-Ort-Apo- theker kann als Digital Dealer die ihm zugedachte strukturelle Aufgabe in der Daseinsvorsorge weiter übernehmen, gleichzeitig aber auch den Anschluss an die digitale Welt und in eine neue Rolle in der Kooperation mit ärztlichen Dienstleistern finden. Denn auch die Interaktion mit dem Patienten wird sich verändern. Eine digitale Praxis wird ohne sichtbare Geräte daherkommen. Untersuchun- gen und Gespräche werden per Stimmaufzeich- nung ausgewertet auf diagnostische Ergebnisse, Abrechenbarkeit und allgemeine Hinweise für den Patienten und seine Angehörigen. Während der Untersuchung hört eine künstliche Intelligenz mit und zeichnet Relevantes auf. Bei standardisierten Untersuchungen könnte man sich automatisch laufende qualitätssichernde Maßnahmen vorstel- len. Dies jedoch nicht vor dem Hintergrund einer betriebswirtschaftlich oder juristisch begründe- ten Sanktionierung durch Dritte, sondern um die Behandlungsqualität möglichst hoch zu halten, gewissermaßen als Autopilot und Weißabgleich. Ebenfalls denkbar ist, dem Patienten Teile des Gesprächs als Audiodatei zugänglich zu machen, um Fragen, die Angehörige oder Pflegekräfte haben könnten, damit beantworten zu können. Somit wird der Internist zur Schnittstelle in einer Welt der nahtlosen „User Experience“. Ausblick Im vierten Teil der fünfteiligen Aufsatzserie werden wir uns mit den neuen und KI-gekoppel- ten Konzepten der Telemedizin beschäftigen. Wir werden dazu einen Blick in die „Ohnearztpraxis“ werfen, das consultatorium.digitale besichtigen und mit einer Betrachtung zukunftsträchtiger Ein- satzfelder der künstlichen Intelligenz in der Medi- zin enden. Wir werden eine umfängliche Liste an möglichen Einsatzgebieten vorstellen und ein paar daraus detailliert auf ihren Nutzen und ihre Umset- zungsmöglichkeit hin untersuchen. Im fünften und abschließenden Teil werden wir aus den Leserzuschriften ein Thema auswählen, zu dem wir eine Künstliche Intelligenz aufbauen und im Beitrag die Funktionsweise erläutern und Ergeb- nisse interpretieren. Sollten Sie eigene Ideen haben zum Einsatz von künstlicher Intelligenz, kontaktieren Sie uns sehr gern per E-Mail. Wir werden Ihren Vorschlag dann entsprechend berück- sichtigen. tobias.gantner@healthcarefuturists.com Disclaimer: Wir haben uns beim Verfassen des Textes bei geschlechtsabhängigen Formulierungen wegen der Lesbar- keit des Textes einheitlich für die männliche Version entschie- den. Selbstverständlich diskriminieren wir nicht zwischen Geschlechtern, sexueller Orientierung oder persönlicher Iden- tität. I K s u l p i x e n n o c 51

und therapeutischen Angriffspunkten umfassen. Eine dieser innovativen Technologien ist die Nano- medizin. Größenordnung der Nanotechnologie Nanomedizin in vielen Disziplinen Kohlenstoffnanoröhrchen Gold Nanopartikel 1–50 nm Durchmesser 10–100 nm Der Bereich der Nanomedizin umfasst die Diag- nose, Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten durch den Einsatz von Nanotechnologie [1]. Neben der Entwicklung mikroskopisch kleiner Nanosen- soren und -roboter wird hierunter hauptsächlich die diagnostische oder therapeutische Anwendung von Nanopartikeln zusammengefasst. 2011 defi- nierte das britische Standards Institut Nanoparti- kel als mikroskopische Partikel mit höchstens einer Dimension im Größenbereich von 1–100 nm. Da in diesem Größenbereich (Abbildung 1) die Ober- flächeneigenschaften von Materialien gegenüber ihren Volumeneigenschaften eine immer größere Rolle spielen, werden wichtige biologische Eigen- schaften wie zum Beispiel die Verteilung im Kör- per oder die Aufnahme durch bestimmte Zelltypen maßgeblich durch Größe und Beschaffenheit der Partikel und nicht nur durch ihre Zusammensetzung definiert. In der Nanomedizin wird dies genutzt, um Medikamente spezifisch zu ihrem Wirkungsort zu dirigieren bzw. ihre Halbwertszeit zu beeinflussen, um dadurch die Medikamentenwirkung zu poten- zieren und das Nebenwirkungsprofil zu optimieren. Analog hierzu können Nanopartikel, die sich auf- grund ihrer Beschaffenheit in einem bestimmten Gewebetyp anreichern, mit physikalischen Eigen- schaften ausgestattet werden, die einen Nachweis mittels Computertomographie oder Magnetreso- nanztherapie ermöglichen. Die vergangenen zwei Jahrzehnte haben bereits eine Vielzahl nanotechnologischer Therapieansätze erbracht [2]. Als Vorreiterdisziplin der Nanomedizin gilt die Onkologie. Hier werden Nanopartikel zur tumorspezifischen Anreicherung von Chemothera- 10-10 m 10-9 m (1 nm) 10-8 m 10-7 m 10-6 m (1 µm) 10-5 m 10-4 m 10-3 m (1 mm) 10-2 m (1 cm) 10-1 m Wassermolekül DNA Doppelhelix ca. 0,1 nm Ø 2 nm Virus ca. 0,1 µm Erythrozyt ca. 7 µm Herzmuskelzelle ca. 100 µm lang Ameise 2-14 mm Orange ca. 10 cm Abbildung 1: Visualisierung der Größenverhältnisse in der Nanotechnologie peutika eingesetzt. Nach der Zulassung von Doxo- rubicin in Form von PEGylierten Nanoliposomen (Doxil) im Jahr 1995 hat die Nanomedizin mitt- lerweile auch Einzug in Fachbereiche wie Nephro- logie, Psychiatrie und Infektiologie gefunden, wo beispielsweise die liposomale Formulierung von Amphotericin B (Ambisome) weit verbreitet ist. Zielgerichtete Medikamentenapplikation Die Pharmakotherapie stellt eine wichtige Grund- säule der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Komplexe Medikamenteninteraktionen, ein- geschränkte Bioverfügbarkeit und die systemische Exposition potenziell toxischer Substanzen wie beispielsweise bei der Lysetherapie oder aber beim Einsatz von Statinen sind häufiger Grund für Medi- kamentennebenwirkungen oder einen Therapieab- bruch. Durch einen zielgerichteten Transport des Wirkstoffes zum eigentlichen Wirkungsort im Kör- per und eine gezielte Steuerung der Halbwertszeit könnten diese Limitationen überwunden werden, sodass der Einsatz von Nanopartikeln zur spezifisch kardialen oder vaskulären Applikation von Medi- s u l p i x e n n o c 53

INNOVATIVE DIAGNOSTIK UND THERAPIE wasserlöslichen Carvedilols zu verbessern [5]. In vitro Studien deuten ferner darauf hin, dass Den- drimere zur Verbesserung der Löslichkeit von Can- desartan beitragen [6]. Einsatz in der Bildgebung Analog zum Einsatz von Nanopartikeln in der Medikamentenapplikation können diese auch mit Substanzen beladen werden, die sich auf- grund von Röntgendichte oder Relaxationsprofil als Kontrastmittel für Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eignen. Durch Anpassen von Partikelgröße, Hülle und Targetsequenz des Nanopartikels können Organ- spezifität und Halbwertszeit des Kontrastmittels optimiert werden. Als Kern befinden sich sowohl Gold- [7] als auch Eisenoxidnanopartikel [8] in der präklinischen Erprobung. Goldnanopartikel weisen bei guter Biokompatibilität eine im Vergleich zu klinisch angewandten Iodverbindungen vierfach erhöhte Röntgendichte auf. Iodassoziierte Neben- wirkungen können somit umgangen werden. Eisen- oxidnanopartikel können dagegen mittels MRT detektiert werden. Zelltypspezifische Nanopartikel, die sich beispielsweise in aktivierten Makrophagen anreichern, können für ein „molekulares Imaging“, also die Visualisierung physiologischer Prozesse in Echtzeit in vivo mittels Schnittbildgebung, genutzt werden. In einen Nanopartikel können auch meh- rere der oben genannten Substanzen eingearbeitet werden, was eine Kombination unterschiedlicher Bildgebungsmodalitäten ermöglicht. Darüber hinaus können innerhalb eines Nano- partikels therapeutische und diagnostische Ansätze verbunden werden. Als Beispiel eines sol- chen „Theranostikums“ kann eine von Banik et al. erfolgreich im Mausmodell eingesetzte Nanoparti- kelplattform angeführt werden, die den Nachweis von Typ-II-Makrophagen in arteriosklerotischen Plaques mittels MRT ermöglicht und deren Appli- kation gleichzeitig zu einer Reduktion der Serum- triglyzeridspiegel führt [9]. Anwendung von Nanotechnologie in der interventionellen Kardiologie Mit Nanomaterialien beschichtete Koronarstents befinden sich bereits in der klinischen Evaluation. Ziele sind hier eine optimierte Endothelialisierung unter Vermeidung von Stentthrombosen, In-Stent Restenosen und eine Verkürzung der notwendigen Thrombozytenaggregationshemmung. Im Rahmen der COBRA-REDUCE Studie wird ein mit einem Polyzene-F Polymer Nanocoating verse- henes non-drug-eluting Stentsystem untersucht, welches den Zeitraum einer dualen Thrombozy- tenaggregationshemmung in einem Triple-Thera- piesetting auf 14 Tage reduzieren soll [10]. Darüber hinaus könnte Nanomedizin auch bei Ablationen von Herzrhythmusstörungen Einsatz finden: Avula et al. beschreiben eine Nanopartikel- plattform, unter deren Zuhilfenahme ein Photosen- sitizer spezifisch in Kardiomyozyten transportiert wird [11]. Nach Aktivierung des Photosensitizers mittels Laserlicht gelang im Mausmodell eine nichtthermische spezifische Ablation von Kardio- myozyten, was theoretisch das Risiko thrombo- embolischer Komplikationen und die Gefahr der Verletzung benachbarter Organe minimiert. Nanosensoren Über den Einsatz von Nanopartikeln hinaus bietet die Nanomedizin die Möglichkeit, durch Nanosensoren die Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen zu revolutionieren. Nanonadelsen- soren bestehen aus einem feinen Kanal, in dem das zu analysierende Patientenblut oder -serum an Nanofilamenten vorbeigeführt wird. Diese Nano- s u l p i x e n n o c 55

INNOVATIVE DIAGNOSTIK UND THERAPIE 5. Venishetty VK, Chede R, Komuravelli R, Adepu L, Sistla R, Diwan PV. Design and evaluation of polymer coated carvedilol loaded solid lipid nanoparticles to improve the oral bioavailability: a novel strategy to avoid intra- duodenal administration. Colloids Surf B Biointerfaces. 2012;95:1−9. 6. Gupta U, Agashe HB, Asthana A, Jain NK. Dendrimers: novel polymeric nanoarchitectures for solubility enhan- cement. Biomacromolecules. 2006;7:649−658. 7. Dong YC, Hajfathalian M, Maidment PSN, Hsu JC, Naha PC, Si-Mohamed S, Breuilly M, Kim J, Chhour P, Douek P, Litt HI, Cormode DP. Effect of Gold Nanoparticle Size on Their Properties as Contrast Agents for Computed Tomo- graphy. Sci Rep. 2019;9:Article number 14912. 8. Pillarisetti S, Uthaman S, Huh KM, Koh YS, Lee S, Park IK. Multimodal Composite Iron Oxide Nanoparticles for Biomedical Applications. Tissue Eng Regen Med. 2019;16:451−465. 9. Banik B, Surnar B, Askins BW, Banerjee M, Dhar S. Dual-Tar- geted Synthetic Nanoparticles for Cardiovascular Disea- ses. ACS Appl Mater Interfaces. 2020;12:6852−6862. 10. Cutlip DE, Garratt KN, Novack V, Barakat M, Meraj P, Maillard L, Erglis A, Jauhar R, Popma JJ, Stoler R, Silber S; PzF SHIELD Trial Investigators. 9-Month Clinical and Angiographic Outcomes of the COBRA Polyzene-F Nano- Coated Coronary Stent System. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10:160−167. 11. Avula UM, Yoon HK, Lee CH, Kaur K, Ramirez RJ, Takemoto Y, Ennis SR, Morady F, Herron T, Berenfeld O, Kopelman R, Kalifa J. Cell-selective arrhythmia ablation for photomo- dulation of heart rhythm. Sci Transl Med. 2015;7:311ra172. Prof. Dr. med. Constanze Schmidt Dr. med. Felix Wiedmann Universitätsklinikum Heidelberg Abteilung für Kardiologie, INF 410, 69120 Heidelberg systematischer Untersuchungen sämtlicher oben genannter Eigenschaften von Nanopartikeln, im Besonderen ihrer Langzeiteffekte im menschlichen Körper. Im Rahmen ihrer Synthese sind Nanopar- tikel von Natur aus heterogen. Die im Verhältnis zur Masse relativ große Oberfläche von Nano- partikeln beeinflusst ihre Stabilität beim Lagern und im Kreislauf. Zum Beispiel verändert die Hülle aus Serumproteinen, die sich an den Nanopartikel anlagert, seine biophysikalischen Eigenschaften. Insbesondere Metallnanopartikel sind einer Oxi- dation unterworfen. Eine Endozytose durch das Retikuloen dotheliale System (RES) trägt zusätzlich zum Abbau bei. Die Nanotechnologie bietet diesbe- züglich jedoch auch Lösungsansätze. Verformbare Partikel z. B. sind weniger anfällig für Degradie- rung durch das RES. Die Toxizität von Nanoparti- keln kann durch Konjugation mit Polyethylenglycol oder Propylen glycol umgangen werden. Fazit Nanotechnologien haben das Potenzial Diagnos- tik und Therapie innerhalb der kardiovaskulären Medizin zu revolutionieren. Um die neuen Techno- logien sicher aus dem Forschungslabor bis an das Patientenbett zu bringen, werden weitere transla- tionale Studien benötigt. Literatur 1. Patil M, Mehta DS, Guvva S. Future impact of nanotechno- logy on medicine and dentistry. J Indian Soc Periodontol. 2008;12:34−40. 2. Sanna V, Pala N, Sechi M. Targeted therapy using nano- Int J Nanomedicine. technology: focus on cancer. 2014;9:467−483. 3. Binsalamah ZM, Paul A, Prakash S, Shum-Tim D. Nanome- dicine in cardiovascular therapy: recent advancements. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10:805−815. 4. Iafisco M, Alogna A, Miragoli M, Catalucci D. Cardiovascu- lar nanomedicine: the route ahead. Nanomedicine (Lond). 2019;18:2391−2934. s u l p i x e n n o c 57

zu pleiotropen vaso- und kardioprotektiven Effek- ten im Herz-Kreislauf-System führt [3]. So führt ein aktiviertes GLP-1-System zu einer Reduktion der Myokardinfarktgröße, zu einer verbesserten linksventrikulären Pumpfunktion, einer Reduktion der reaktiven Sauerstoffspezies sowie zu einer verminderten kardialen Inflammation bei erhöhter Glukoseaufnahme der Kardiomyozyten [4, 5]. Auf molekularer Ebene wurde eine Aktivierung von Akt, PI3K und ERK1/2 beschrieben [6, 7]. Passend hierzu zeigten vier große klinische Outcome-Studien, dass der Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardio- vaskulären Risiko neben einer Verbesserung des Glukosemetabolismus ebenfalls zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt [8−11]. GLP-1-Spiegel mit kardiovaskulärer Prognose assoziiert? Auf den bisherigen Erkenntnissen aufbauend interessieren wir uns in Aachen insbesondere für die Frage, wie sich das körpereigene GLP-1-Sys- tem im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankun- gen verhält. Aus eigenen Vorarbeiten wissen wir bereits, dass GLP-1 nicht nur durch Nahrungs- aufnahme, sondern auch durch inflammatorische Stimuli ausgeschüttet wird. Patienten mit Sepsis weisen beispielsweise stark erhöhte GLP-1-Spiegel auf [12, 13]. Mechanistisch führt IL-6 (inflam- matorisches Zytokin) hierbei zu einer direkten glukoseunabhängigen GLP-1-Ausschüttung aus den L-Zellen des Darmtrakts [12]. Weitere Stu- dien konnten intraepitheliale T-Lymphozyten im Darm als wichtige regulatorische Instanz für die inflammatorische Regulation der GLP-1-Sekre- tion identifizieren [14]. Wir konnten zudem zei- gen, dass Patienten mit akutem Myokardinfarkt sowie Mäuse nach experimenteller LAD-Ligatur (Induktion eines Myokardinfarkts) Nahrungs- Dr. med. Florian Kahles fkahles@ukaachen.de Prof. Dr. med. Michael Lehrke mlehrke@ukaachen.de unabhängig stark erhöhte GLP-1-Spiegel im Blut aufweisen [15]. Entscheidenderweise war dieser herzinfarktvermittelte GLP-1-Anstieg im Mausmo- dell kardioprotektiv (verbesserte linksventrikuläre Kontraktilität) [15]. Basierend auf diesen Vorarbeiten stellt sich folglich nun die Frage, ob die im Rahmen eines s u l p i x e n n o c 59

MYOKARDINFARKT werden sollte. Basierend auf der o. g. starken Evi- denz zu den vielfältigen kardiovaskulär protekti- ven Effekten von GLP-1 (experimentelle und große klinische Outcome-Studien) ist nicht davon aus- zugehen, dass eine erhöhte GLP-1-Sekretion im Rahmen eines Myokardinfarkts zu einer früheren Sterblichkeit führt. Die bisherigen Arbeiten deuten im Gegenteil daraufhin, dass GLP-1 ein körperei- genes Schutzhormon aus dem Darm darstellt, wel- ches im Rahmen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hochreguliert wird und gleichzeitig protektiv und prognoseverbessernd wirkt. Eine Verbesserung der kardiovaskulären Prognose durch GLP-1-Rezeptoragonisten wurde bereits in großen klinischen Studien bestätigt [8−11]. Zukünftige größere prospektive Studien werden benötigt, um zu klären, ob GLP-1 neben seinem pharmakologischen Einsatz (GLP-1-Rezeptor- agonisten zur Therapie von Diabetes) als neuer kardiovaskulärer Biomarker für Patienten mit Myo- kardinfarkt identifiziert werden könnte. Literatur 1. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism 2013;17(6):819−837. 2. Lehrke M, Marx N New antidiabetic therapies: innovative strategies for an old problem. Current opinion in lipidology 2012;23(6):569−575. 3. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell metabolism 2018;27(4):740−756. 4. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T et al. Recombinant glu- cagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circu- lation 2004;110(8):955−961. 5. Lonborg J, Vejlstrup N, Kelbaek H et al. Exenatide redu- ces reperfusion injury in patients with ST-segment ele- vation myocardial infarction. European heart journal 2012;33(12):1491−1499. 6. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, Brand CL, Yellon DM. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against injury. Diabetes 2005;54(1):146−151. ischemia/reperfusion 7. Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP et al. Exenatide redu- ces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. Journal of the American College of Cardiology 2009;53(6):501−510. 8. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and in Patients with Type 2 journal of medicine Cardiovascular Outcomes Diabetes. The New England 2016;375(19):1834−1844. 9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2016;375(4):311−322. 10. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 dia- betes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lan- cet 2018;392(10157):1519−1529. 11. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Dulag- lutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-control- led trial. Lancet 2019. 12. Kahles F, Meyer C, Mollmann J et al. GLP-1 secretion is increased by inflammatory stimuli in an IL-6-dependent manner, leading to hyperinsulinemia and blood glucose lowering. Diabetes 2014;63(10):3221−3229. 13. Lebherz C, Schlieper G, Mollmann J et al. GLP-1 Levels Pre- dict Mortality in Patients with Critical Illness as Well as End-Stage Renal Disease. The American journal of medi- cine 2017;130(7):833−841 e833. 14. He S*, Kahles F* (shared first authorship), Rattik S et al. Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease. Nature 2019;566(7742):115−119. 15. Diebold S, Moellmann J, Kahles F et al. Myocardial infarc- tion is sufficient to increase GLP-1 secretion, leading to improved left ventricular contractility and mitochondrial respiratory capacity. Diabetes, obesity & metabolism 2018;20(12):2911−2918. 16. Kahles F, Ruckbeil MV, Mertens RW et al. Glucagon-like peptide 1 levels predict cardiovascular risk in patients with acute myocardial infarction. European heart journal 2019. Dr. med. Florian Kahles Medizinische Klinik I − Klinik für Kardiologie, Angio- logie und Internistische Intensivmedizin Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen s u l p i x e n n o c 61

ersichtlich. Er ist wach und kooperativ. Der Patient wird in eine Rehabilitationsklinik entlassen. Nach anfänglich erfolgreicher Rauchentwöhnung äußert er beim ambulanten Kontrolltermin Zweifel am Risi- kofaktor Rauchen. Er meidet Menschenmengen, ihm sei vieles zu laut. Die Tabletten nimmt er, aber es fällt ihm schwer, manchmal würgt es ihn, ab und zu ver- gisst er die abendliche Statineinnahme. Vor der beruf- lichen Wiedereingliederung hat er große Sorge, dass er die Arbeit nicht mehr so schafft wie vorher. Er wirkt sehr angespannt. Auf Nachfrage gibt er an, mehrfach Suizidgedanken gehabt zu haben … Nach dem ersten Besuch ihres auf der Intensiv- station liegenden Ehemannes ruft die Ehefrau aufgrund bei ihr aufgetretener pectanginöser Beschwerden und Dyspnoe den Notarzt. Im Kran- kenhaus wird eine Tako-Tsubo-Kardiomyopathie (Stress-Kardiomyopathie) diagnostiziert. Tabelle 1: Psychosoziale Risikofaktoren Stress im Beruf und Familienleben Schicht-, Nacht- und exzessive Mehrarbeit niedriger sozioökonomischer Status mangelhafte soziale Unterstützung soziale Inhibition (Unfähigkeit, Emotionen in Beziehungen zu kommunizieren) Überdauernde negative Affektivität (Depressivität/Angst/Ärger) Erschöpfung, Burnout, Schlaflosigkeit Feindseligkeit andere psychische Erkrankungen Risikofaktoren berücksichtigen Unbestritten ist Rauchen mit fast dreifach erhöhtem Risiko für Folgeschäden der wichtigste vermeidbare Risikofaktor. Auch das Vorliegen einer Depression verdoppelt das Risiko für kardiovas- kuläre Todesfälle [4]. Die durch mentalen Stress induzierte myokardiale Ischämie ist häufiger als die belastungsinduzierte Ischämie. Tabelle 2: Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit relevanter psychosozialer Mitbeteiligung arterielle Hypertonie, hypertensive Herzerkrankung Angina pectoris, koronare Herzerkrankung, Herzinfarkt pAVK Akute und chronische Herzinsuffizienz Z. n. Aortokoronarer Bypass-Operation tachykarde Herzrhythmusstörungen (supraventrikulär und ventrikulär) Z. n. kardiopulmonaler Reanimation Z. n. Implantation eines Defibrillators (ICD) Versorgung mit einem Kunstherz-System (LV-AD, BiV-AD) Herztransplantation Biopsychosoziale Stressoren (Depression, soziale Isolation; s. a. Tabelle 1) Klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Diabetes, Fehlernährung) Atherosklerose Kardiovaskuläres Erstereignis (z. B. Angina pectoris, Herz- infarkt, Herzinsuffizienz) Rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse, Krankenhausaufenthalte Abbildung 1: modifiziert nach [8]. Die biopsychosozialen Risikofaktoren – also somatische, psychische und soziale Faktoren – tragen auch aufgrund ähnlicher pathophysiologi- scher Entstehungswege zu allen kardiovaskulären Erkrankungen bei (Abbildung 1, Tabelle 2) und bedingen sich zum Teil gegenseitig. Als psycho- soziale Schutzfaktoren gegen Entstehung und ungünstige Verläufe einer koronaren Herzerkran- kung gelten gute soziale Unterstützung und das Zusammenleben in Ehe und Familie [5]. s u l p i x e n n o c 63

PSYCHOKARDIOLOGIE Wie oft fühlten Sie sich im Verlauf der letzten zwei Wochen durch die folgenden Beschwerden beeinträchtigt? über- haupt nicht An einzel- nen Tagen An mehr als der Hälfte der Tage Beinahe jeden Tag Punkte Wenig Interesse oder Freude an Ihren Tätig- keiten Niedergeschlagenheit, Schwermut oder Hoffnungslosigkeit Schwierigkeiten ein- oder durchzuschlafen oder vermehrter Schlaf Müdigkeit oder Gefühl, keine Energie zu haben Verminderter Appetit oder übermäßiges Bedürfnis zu essen Schlechte Meinung von sich selbst; Gefühl, ein Versager zu sein oder die Familie ent- täuscht zu haben Schwierigkeiten, sich auf etwas zu konzen- trieren, z. B. beim Zeitunglesen oder Fern- sehen Waren Ihre Bewegungen oder Ihre Sprache so verlangsamt, dass es auch anderen auf- fallen würde? Oder waren Sie im Gegenteil „zappelig" oder ruhelos und hatten dadurch einen stärkeren Bewegungsdrang als sonst? Gedanken, dass Sie lieber tot wären oder sich Leid zufügen möchten 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Gesamtwert=Addition der Spaltensummen ______+ ______+ ______ Abbildung 2: PHQ-9 Fragebogen Einschätzung: 9−11 Punkte: Depressive Episode im Zusammenhang mit einer vorliegenden Herzerkrankung, ≥12 Punkte: Major-Depression. (verstörende Erinnerungen, Alpträume tagsüber/ nachts), Vermeiden von Gedanken und Gefühlen, die an die auslösende Situation erinnern, negative Veränderungen in Kognition und Stimmung, Über- erregung mit Herzrasen, Bluthochdruck und Schlaf- störungen. Die Symptome dauern über einen Monat an und beeinträchtigen das Leben ernsthaft. Wenn die Diagnose einer psychischen Begleit- erkrankung bei Herzerkrankung gestellt wurde, sollte sie auch aus prognostischen Gründen behan- delt werden. Dafür ist eine enge Kooperation zwi- schen Hausarzt, Kardiologe, Psychosomatiker/ Psychotherapeut und Sozialdienst sinnvoll. s u l p i x e n n o c 65 leben kann es manchmal fast konträr wirken: Weil der Patient/die Patientin depressionsbedingt das Gefühl hat, für die Arbeit nicht mehr gut genug zu sein und ein gesteigertes Misserfolgserleben hat, kompensiert er/sie dieses durch Mehrarbeit, was wiederum weniger Zeit zur Erholung zur Folge hat und in weiterer Überlastung mündet. Eine Depression sollte mittels kurzer, gezielter Befragung geklärt werden. Zwei einfache Fragen helfen zum Erkennen depressiver Störungen: 1. Haben Sie im letzten Monat oft unter Gefüh- len von Niedergeschlagenheit, Depressionen oder Hoffnungslosigkeit gelitten? 2. Haben Sie im letzten Monat oft unter geringem Interesse oder Freudlosigkeit gelitten? Beantwortet der Patient beide Fragen mit „nein“, ist das Vorliegen einer Depression unwahrschein- lich. Lautet eine Antwort „ja“, liegt in der Hälfte der Fälle eine Depression vor. Eine erweiterte Befragung sollte sich anschließen. Werden die psychischen Symptome einer Depression, wie Hoff- nungslosigkeit, Suizidgedanken und Schuldgefühle nicht erfragt, kann die Depression beispielsweise als zugrundeliegendes Problem für die einge- schränkte Belastbarkeit eines herzinsuffizienten Patienten übersehen werden. Zum Screening auf das Vorliegen einer Depression kommt in unserer Klinik zudem regelhaft der PHQ-9-Fragebogen (validierter Selbstauskunftsfragebogen für Patien- ten, Abbildung 2) zum Einsatz. Die Symptome einer posttraumatischen Belas- tungsstörung könnten als Ausdruck einer norma- len Reaktion eines normalen Menschen auf ein schrecklich unnormales, existenziell erschüttern- des, extrem belastendes oder lebensbedrohliches Ereignis verstanden werden. Eine Reanimation, der Aufenthalt auf einer Intensivtherapiestation und selbst eine Herzkatheteruntersuchung können post- traumatische Belastungsstörungen nach sich zie- hen. Charakteristische Symptome sind Intrusionen

GESUNDHEITSRISIKEN DURCH URBANISIERUNG Städtedesign und herzgesunder Lebensstil Thomas Münzel, Mainz e e v o H e t a N / k c o t s r e t t u h S © Es gibt gute Hinweise dafür, dass es eine enge Beziehung zwischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen resp. kardiovaskulärer Mortalität und Umwelteinflüssen wie Luftverschmutzung, Lichtverschmutzung und Lärm sowie Umweltmaßnahmen wie gemischte Landnutzung, Konnektivität und Begehbarkeit, körperlicher Akti- vität und Grünflächenanlage gibt. Es bestehen keine Zweifel, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kardio- vaskuläre Mortalität durch eine bessere Stadt- bzw. Verkehrsplanung verringert werden können. In der folgenden kurzen Übersicht werden die Themen Beziehung zwischen Stadt- und Ver- kehrsplanung, die wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren (einschließlich körperlicher Aktivi- tät, Bluthochdruck und Fettleibigkeit) sowie Herz- Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität behandelt. Außerdem werden Ansätze beschrieben, wie z. B. durch Förderung physischer Aktivitäten, Reduktion von Luftverschmutzung, Lärm und Wärmeinsel- effekte sowie Planung von mehr Grünflächen kar- diovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert werden können. Städteplanung und kardiovaskuläre Gesundheitsrisiken Zwei Drittel der europäischen Bevölkerung leben in städtischen Gebieten, und diese Zahl wächst weiter. Die Weltbevölkerung wird bis 2050 auf 10 Milliarden Menschen geschätzt, von denen 75 % in Städten leben werden. 60−80 % des weltweiten Endenergieverbrauchs werden von städtischen Gebieten verbraucht und 70 % der Treibhausgasemissionen werden in Städten erzeugt. Mehr als 90 % der Weltbevölkerung leben s u l p i x e n n o c 67

GESUNDHEITSRISIKEN DURCH URBANISIERUNG In der Stadt ist der Kraftfahrzeugverkehr die wohl wichtigste Emmissionsquelle. Menschen, die in einem Umkreis von 300 m um stark befahrene Straßen leben, sind höheren Schadstoffgehalten, einschließlich Feinstaub, Kohlenmonoxid und Stickstoffdioxid ausgesetzt. Autos sind typischer- weise älter in „Low income countries“ und verur- sachen höhere Emissionen als Autos in Ländern mit hohem Durchschnittseinkommen [2]. Maßnahmen zur Reduktion der gesund- heitlichen Folgen von Luftverschmutzung Transportstraßensystems, Gefordert sind Richtlinien zur Schaffung eines multimodalen das Gehen, Radfahren und die Nutzung öffentlicher Verkehrsmittel fördert, wodurch sich die städtische Luftverschmutzung und Treibhausgasemissionen mit nachfolgenden Umwelt- und Gesundheitsvor- teilen drastisch reduzieren ließen [2]. Körperliche Aktivität im Freien, einschließlich Wal- king und Radfahren kann die Exposition gegenüber Luftverschmutzung unter Umständen weiter erhöhen, in Abhängigkeit von den jeweiligen Luftverschmut- zungswerten in den Städten. Hier helfen z. T. Smart- phone-APPs, die die aktuelle Feinstaubkonzentration messen und individuell signalisieren, ob eine körper- liche Aktivität im Freien sinnvoll ist oder nicht [5, 6]. Bezüglich des Fahrradfahrens in Städten ist die Studienlage kontrovers. Interessanterweise gibt es Untersuchungen, die zeigen, dass die Luftver- schmutzungsexposition für Insassen von Autos erheblich höher ist als für Radfahrer, die in der gleichen Umgebung fahren. Andere Studien bele- gen, dass die gesundheitlichen Vorteile des Fahr- radfahrens die Risiken durch Luftverschmutzung überwiegen. Eine innovative Stadtplanung kann hier Hilfe leisten, indem Häuser, Schulen, Parks, und Übungsanlagen abseits stark befahrener Stra- ßen gebaut werden und indem man konsequent Radwege vom Kraftfahrzeugverkehr trennt [6]. Maske tragen Zuhause bleiben Raumluft- filter Verschmutzte Umgebung meiden Vermeidung von Gesundheitsrisiken aufgrund von Luftverschmutzung Sport Nahrungs- ergänzungs- mittel Abbildung 2: Individuelle Maßnahmen, um die gesundheitlichen Folgen von Luftverschmutzung zu mildern [5]. Lärm Gesundheitliche Belastung Während die Luftverschmutzung als Risiko faktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen anerkannt ist, wurde der Umweltlärm, der hauptsächlich in städti- schen Gebieten mit Luftverschmutzung einhergeht, bisher viel weniger beachtet. So sind täglich fast 70 Millionen Europäer in Städten und Gemeinden aufgrund des Verkehrs einem Geräuschpegel von mehr als 55 Dezibel ausgesetzt und damit einem Geräuschpegel, ab dem man mit einer erhöhten s u l p i x e n n o c 69

GESUNDHEITSRISIKEN DURCH URBANISIERUNG nen als effektive Lärmschutzmaßnahmen den Lärm und damit die gesundheitlichen Folgen redu- zieren. Tabelle 1: Erreichbare Reduktionen von Lärm in Dezibel sowie deren Kosteneffektivität durch spezi- fischen Lärmschutz [7] Lärmschutzmaßnahmen Reduktion des Lärms (in dB) Kosten- effektivität (1−5) Lärmschutzwände Flüsterbremsen für Züge Hausisolierung Hausdesign Veränderte Fahrweise Lärmreduzierende Straßen beläge Lärmreduzierende Reifen Landnutzungsplanung und -gestaltung Elektrische Autos Verkehrsmanagement 3−20 8−10 5–10 2−15 5−7 3−7 3−4 unbekannt 1 3 2 4 1 3 3 5 3 4 1 3 Evaluiert durch die Europäische Kommission: zehn Möglichkeiten, um den Lärm zu bekämpfen. Niedrigster Score 1, höchster Score 5 Nachtlicht im Freien – ein neuer Herz-Kreislauf-Risikofaktor Nachtlicht im Freien wird mit einem höheren Krebsrisiko, Übergewicht, erhöhtem Blutdruck, Depressionen, Schlaflosigkeit und einem vermehr- ten Auftreten einer koronaren Herzerkrankung in Verbindung gebracht. Schätzungen zufolge sind mehr als 80 % der Weltbevölkerung nachts einem „lichtverschmutzten“ Himmel ausgesetzt [9]. In einer kürzlich publizierten Arbeit beschrieben S. Sun und Mitarbeiter, dass bei älteren Erwach- senen Nachtlicht im Freien mit einem signifikant erhöhten Risiko für die Entwicklung einer korona- ren Herzerkrankung, vermehrten Hospitalisationen und Todesfällen verknüpft war [10]. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die gesundheitsschädlichen Auswirkungen der nächtlichen Lichtverschmut- zung durch ähnliche Pathomechanismen vermittelt werden, wie sie für die nächtliche Verkehrslärm- exposition nachgewiesen wurden. Stressreak- tionen aufgrund von Schlaffragmentierung und -entzug, verbunden mit einer Dysregulation des zirkadianen Rhythmus werden als Hauptauslöser für koronare Herzerkrankung und eine erhöhte Mortalität durch nächtliche Lichtverschmutzung verantwortlich gemacht [10]. Gesundheitliche Auswirkungen von Wärmeinseln und Grünflächen Der städtische Wärmeinseleffekt wird häufig dort beobachtet, wo offene, bewaldete oder grüne Flächen durch Beton und Asphalt ersetzt wur- den. Der Wärmeinseleffekt hängt auch zum Teil von der Bevölkerungsdichte, der Vegetation, dem Städtebau und dem Albedoeffekt ab. Daraus kön- nen Temperaturunterschiede zwischen städtischen und angrenzenden ländlichen Gebieten von bis zu 3–5 °C entstehen. Giles-Corti B et al. zeigten bereits 2016, dass die innerstädtische Variabilität des Sommers sowohl im Minimum als auch im Maximum fast 3 °C Lufttemperatur betrug. Hohe und niedrige Umge- bungstemperaturen wurden mit einer erhöhten Mortalität, kardio-respiratorischen Morbidität und einem Mehr an Krankenhauseinweisungen in Verbindung gebracht [2]. Insbesondere der städti- sche Wärmeinseleffekt hatte erhebliche gesund- heitliche Auswirkungen, wie sich deutlich zeigte während der Hitzewelle 2003 in Paris. Die Tem- peratur-Morbiditäts-Beziehung kann noch modi- fiziert werden durch soziodemografische Faktoren und Luftverschmutzung [2]. Grünflächen, so zeigt die Arbeit von Nieuwen- huijsen 2018, sind verbunden mit einer Reihe von positiven gesundheitlichen Auswirkungen s u l p i x e n n o c 71

MYTHS & FACTS Kaffee – ziemlich bester Schurke o t o F k c o t S y m a l A / r e k o r b e g a m I © Abbildung 1: Der deutsche Kaffeetrinker trinkt im Durchschnitt 3,6 Tassen Kaffee am Tag. Auf die Frage „Gibt es Momente, in denen Sie denken, dass Sie zu viel Kaffee trinken? antworten ca. 40 % der Kaffeetrinker mit „Ja“ [1]. Kaffee ist das beliebteste alkoholfreie Getränk der Welt. Viele Deutsche greifen angeblich gern zum Kaffee, „wenn es ihnen schlecht geht“. Das zumindest ergab eine repräsentative Umfrage unter mehr als 5.000 Kaffeetrinkern in Deutsch- land [1]. Noch vor wenigen Jahrzehnten war es um das Image des koffeinhaltigen Heißgetränks nicht gut bestellt. Viele gesundheitsbewusste Menschen verzichten bis heute auf Kaffee und in diversen Diätratgebern findet man nach wie vor den Tipp, den Kaffeekonsum zumindest stark einzuschränken. Vor 25 Jahren hatte die Inter- national Agency for Research on Cancer (IARC) der WHO Kaffee in die Kategorie 2B als „mög- licherweise“ krebserzeugend eingestuft, es gab Hinweise, dass ein Zusammenhang zwischen dem Konsum von Kaffee und einigen Krebsarten, ins- besondere Blasenkrebs, besteht. Myths Auch der Herzgesundheit galt Kaffeekonsum lange Zeit als wenig zuträglich. Auf vielen internis- tischen Stationen bestand ein Bohnenkaffeeverbot. Koffeinhaltiger Kaffee erhöht tatsächlich kurzfris- tig den Blutdruck. Metaanalysen neueren Datums zufolge steigert der gewohnheitsmäßige Konsum von Kaffee jedoch weder dauerhaft den Blutdruck noch erhöht er das kardiovaskuläre Risiko – im Gegenteil. Sehr lange hielt sich auf Krankenstatio- nen auch die Mär vom Kaffee als Flüssigkeitsräuber. Die Tasse Kaffee am Morgen durfte nicht in die Flüssigkeitsbilanz eingerechnet werden, ein Irrtum, wie man heute weiß. Tatsächlich unterscheidet sich die Wirkung von Kaffee auf den Flüssigkeits- haushalt kaum von Wasser. Von Koffein weiß man, dass es – zumindest kurzfristig – die Insulinsen- s u l p i x e n n o c 73

IMPRESSUM Herausgeber und Verlag The Paideia Group GmbH Dammsmühlerstr. 35, 13158 Berlin Tel.: 030 / 40 30 36 92 Fax: 030 / 40 30 36 96 www.thepaideiagroup.com www.con-nexi.de Publishing Director: Anja Lamprecht publishing@thepaideiagroup.com Redaktion: Elke Klug, Rüdiger Zart connexiplus@tpaidg.com Art Director: Sigrid Lessing print@thepaideiagroup.com Gestaltung Cover: Jens Vogelsang Haftungsausschluss Diese Dokumentation enthält alle Veranstal- tungsbeiträge, die bis Redaktionsschluss vorla- gen. Verantwortlich für den Inhalt der im The Paideia Group Verlag veröffentlichten Beiträ- ge ist der jeweils in den einzelnen Beiträgen genannte Autor. Die in den Beiträgen zum Aus- druck gebrachte Meinung gibt in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht in jedem Fall die Meinung des The Paideia Group Verla- ges wieder. Soweit die Beiträge Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen benen- nen, sollte — trotz einer sorgfältigen Recher- che von Autoren, Herausgeber und Verlag — in jedem Fall vor Gebrauch oder Verordnung der genannten Medikamente der Beipackzettel mit den dort angegebenen Dosierungs- und Ein- nahmeempfehlungen und Hinweisen auf Kon- traindikationen verglichen werden. Für etwaige Abweichungen oder Unrichtigkeiten überneh- men Herausgeber und Verlag keine Haftung. Infografiken, Abbildungen: Sigrid Lessing Lektorat: Olaf Mertensacker review@thepaideiagroup.com Druck: Holzer Druck und Medien Druckerei und Zeitungsverlag GmbH + Co.KG Anzeigen und Sonderdrucke: Anja Lamprecht sales@thepaideiagroup.com zzt. gültige Anzeigenpreisliste Mediadaten 2020 Einzelpreis: 24,95 Euro inkl. ges. MwSt. Abonnement: 20,00 Euro inkl. ges. MwSt. pro Ausgabe Nr. 6, 8. Jahrgang, 10. Dezember 2020 Anzeigen und Industriemitteilungen Gekennzeichnete Anzeigen, Herstellerinforma- tionen und die im Bereich „Industry“ der Doku- mentation wiedergegebenen Beiträge befinden sich außerhalb der Verantwortung des Verlages. Hierfür wird keine Gewähr übernommen. Urheberrechte Diese Dokumentation genießt urheberrecht- lichen Schutz. Sämtliche Nutzungsrechte lie- gen bei dem The Paideia Group GmbH Verlag. Jegliche Nutzung des Werks, insbesondere die Vervielfältigung, Verbreitung, öffentliche Wie- dergabe oder öffentliche Zugänglichmachung, ist ohne die vorherige schriftliche Zustimmung des The Paideia Group Verlages unzulässig. Scientific Editorial Board Prof. Dr. med. Vincent Brandenburg, Würselen Prof. Dr. Winfried März, Mannheim Prof. Dr. med. Bernhard Krämer, Mannheim Prof. Dr. Clarissa Kurscheid, Köln Prof. Dr. med. Ulrich Laufs, Leipzig Prof. Dr. Stefan Lorkowski, Jena Prof. Dr. med. Matthias Paul, Münster Prof. Dr. med. Andreas Plettenberg, Hamburg Prof. Dr. med. Lars Christian Rump, Düsseldorf Dr. Ulrike Schatz, Dresden Prof. Dr. med. Christoph Wanner, Würzburg Prof. Dr. Andreas Zirlik, Graz, Österreich Dr. med. Bernd Winterberg, Neu-Isenburg Copyrights Titelbild: Shutterstock/AlexRoz, Shutterstock/ Maria Averburg, Shutterstock/3Dstock, Shutter- stock/Sebastian Kaulitzky. Fotos: S. 3 Martin Adam, S. 6 Shutterstock/stock- klemedia, S. 12–14, 4 Uniklinikum Leipzig, S. 16, 4 Andreas Fülscher Schliemann/Alamy Stock Foto, S. 17 oben rechts Shutterstock/hareluya, S. 20 u. 21 Science Photo Library/Maurizio de Angelis, S. 22, 4 LuckyStep48/Alamy Vektorgrafik, S. 28 mauritius images/Aleksandr Kichigin/Alamy, S. 35 Axel Kock/Alamy Stock Foto, S. 34, 4 iStockphoto/ Little Bee80, S. 38-39 Shutterstock/stockcreations, S. 41 Science Photo Library/K.H. Fung, S. 46 Kiyoshi Takahase Segundo/Alamy Stock Foto, S. 48-50, 5 HealthCare Futurists GmbH, S. 52 Science Photo Library/Ella Maru Studio, S. 58 Shutterstock/Stu- dioMolekuul, S. 62 Panther Media GmbH/Alamy Stock Foto, S. 67 Shutterstock/Nate Hovee, S. 73 Imagebroker/Alamy Stock Foto. ISSN 2195-8645 Print ISSN 2197-991X Online Cogitatio-Lösung: S. 19, Lösung: 3; S. 33, Lösung: 3 connexiplus • betrachtet Kardiologie, Nephrologie und Dia- betologie zusammen aus einer interdisziplinä- ren Perspektive unter Berücksichtigung von Ernährung, Lipidologie und Biomarkern, • präsentiert dieses Themenspektrum auf Basis von Referentenbeiträgen in deutscher oder englischer Sprache, • wird von einem Scientific Editorial Board aktiv gestaltet und be gleitet, • erscheint viermal pro Jahr, • ist nicht mit Honorarzahlungen verbunden, • regt durch Cogitatio-Fragen zum Nachdenken „über den Tellerrand“ hinaus an, • finanziert sich über Anzeigen, Sponsoring und Abonnements, • wird in zielgruppenspezifischer Auflage per Post versandt, • ist mit allen Ausgaben für medizinische Fach- kreise auch digital auf www.con-nexi.de ver- fügbar, • reflektiert wissenschaftliche Inhalte in drei Rubriken: SCIENCE Wissenschaftliche Beiträge, Berichte von Kon- ferenzen, Experten interviews, Statements von ausgesuchten Referenten, Basic Science, From Bench to Bedside, Arbeitsgruppensitzungen, Preisverleihungen sowie Regulatory Affairs. EDUCATION Berichte von industrieunterstützten Veranstal- tun gen wie z. B. Satelliten-Symposien oder Fach pressekonferenzen zu neuen Entwicklungen in der pharmazeutischen Industrie, Pro- und Contra-Debatten, unser Feuilleton „The Story Behind“, LeseZeichen (Kommentare zu aktuel- len Studienergebnissen) sowie Lösungen zu Cogitatio -Fragen der Autoren. INDUSTRY Markt- und Produktinformationen aus der phar- mazeutischen und Medizintechnik-Industrie. Pro Domo Die dem Zeitgeist geschuldete aktuelle „Gender- sprache“ verwenden wir in unserer Publikation in keiner der uns in Manuskripten vielfältig ange- botenen Formen. Wir praktizieren die sprachli- che Abgrenzung vom natürlichen Geschlecht und verstehen Beamte, Studenten, Ärzte u.s.w. in der Schriftsprache als Gruppenbezeichnungen für alle Geschlechter. M U D N E D D A 75