connexi 2020-1

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Editorial
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Prävention gewinnt immer größere Bedeutung
Redaktion
Die Anzahl der Menschen, die eine Nierenersatztherapie benötigt, steigt
Organtransplantation: Gesetzesinitiative für eine Widerspruchslösung im Bundestag gescheitert
Redaktion
Interview mit Prof. Fritz Diekmann
Fokus Niereninsuffizienz
Prof. Volker J.J. Schettler
Subgruppenanalyse aus den Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Komplementsystem und Niere
Prof. Kerstin Amann
Was ich schon immer über Komplement bei Nierenerkrankungen wissen wollte
MACCS
Dr. Düttmann-Rehnolt, Prof. Klemens Budde
Digitales Management von Patienten nach der Nierentransplantation
Digitale Versorgungskonzepte in der Nephrologie
Prof. Mark Dominik Alscher
Wo stehen wir 2020?
Elektrolytstörungen
Prof. Kisters
Magneisum Update 2020
Save the Date

12. Kölner Heimdialysekongress des KfH
Antikoagulation in der Nephrologie
Dr. Katrin Gebauer
Antikoagulation bei Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz
LESEZEICHEN
Dr. Bernd Winterberg
Multizentrische randomisierte kontrollierte Studie zum Ersatz von Vitamin-K-Antagonisten durch Rivaroxaban mit oder ohne Vitamin K2 bei Hämodialyse-Patienten mit Vorhofflimmern: die VALKYRIE-Studie
Pulswellenanalyse
PD Dr. Clemens Grupp
Gefäßsteifigkeit bei CKD: Unterschiede zum Nierengesunden?
News
Save the Date

Nephrologisches Seminar Heidelberg 2020
Impressum

EDITORIAL Liebe Leser, seit sieben Jahren reflektieren wir mit connexi aktuelle wissenschaftliche Highlights einzelner Fachgebiete, führen Experteninterviews und prä- sentieren Kongressberichte. Eines ist uns dabei aufgefallen: Alles hat mit allem zu tun. Medizini- sche Fachgesellschaften stellen fachübergreifende Zusammenhänge zunehmend in den Vordergrund. Einerseits werden die Zielstrukturen der Thera- pie immer spezifischer, andererseits gewinnt die interdisziplinäre Zusammenarbeit in Klinik und Forschung zwischen verschiedenen medizinischen Fachgebieten immer mehr an Bedeutung. So rückt auch die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) auf Ihrer Jahrestagung 2020 die Themen „Herz & Niere“ gemeinsam in den Fokus. Die tra- ditionell organzentrierte Betrachtungsweise tritt in den Hintergrund zugunsten ganzheitlicher sys- tembiologischer Ansätze. connexiplus – INNOVATIV und INTER- DISZIPLINÄR Zwischen Nieren- und Herzkreislauferkrankungen sowie metabolischen Störungen und Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechsels bestehen mannigfaltige Wechselwirkungen. Klinik und For- schung stellen sich bereits darauf ein. In den medi- zinischen Fachpublikationen hingegen spiegelt sich der interdisziplinäre Gedanke noch zu wenig wider. Vor diesem Hintergrund haben wir uns in diesem Jahr erstmals entschlossen, gemeinsam mit unserem Scientific Editorial Board der inter- disziplinären Sichtweise angemessenen Raum zu geben. Basierend auf unserer langjährigen Erfah- rung und Expertise in zahlreichen Fachgebieten greifen wir daher die aktuellen Entwicklungen auf und führen die internistischen connexi-Fachaus- gaben ab dem Frühjahr 2020 in unserem neuen Magazinformat interdisziplinär zusammen. Mittlerweile hat die Arbeit an der ers- ten connexiplus-Ausgabe begonnen. connexi- Schwerpunktausgaben wird es weitergeben. connexiplus Ich wünsche Ihnen viele neue Erkenntnisse bei der Lektüre. Berlin, 2. März 2020 Anja Lamprecht anja.lamprecht@thepaideiagroup.com Herzlichst Anja Lamprecht Verlegerin 3

INHALTSVERZEICHNIS Editorial Anja Lamprecht Prävention gewinnt immer größere Bedeutung Die Anzahl der Menschen, die eine Nierenersatztherapie benötigen, steigt 3 6 Transforming Transplantation Herausforderungen und Chancen der individualisierten Immunsuppression in der Praxis Symposiumsbericht Organtransplantation Gesetzesinitiative für eine Widerspruchslösung im Bundestag gescheitert 8 MACCS Digitales Management von Patienten nach Nierentransplantation Wiebke Düttmann-Rehnolt und Klemens Budde 12 17 Fokus Niereninsuffizienz Subgruppenanalyse aus den Studien mit PCSK9-Inhibitoren Volker J. J. Schettler Komplementsystem und Niere Was ich schon immer über Komplement (bei Nierenerkrankungen) wissen wollte Kerstin Amann 4 Wo stehen wir 2020? Digitale Versorgungskonzepte in der Nephrologie Mark Dominik Alscher 22 27 30

Hypoparathyreoidismus Parat haben, was fehlt Symposiumsbericht Elektrolytstörungen Magnesium – Update 2020 Klaus Kisters Erweiterte Hämodialyse-Therapie HDx – Innovation in der Dialyse?! Symposiumsbericht 34 38 42 LeseZeichen Multizentrische randomisierte kontrollierte Studie zum Ersatz von Vitamin-K-Antagonisten durch Rivaroxaban mit oder ohne Vitamin K2 bei Hämodialyse-Patienten mit Vorhofﬂimmern: die VALKYRIE-Studie 50 Pulswellenanalyse Gefäßsteiﬁgkeit bei CKD: Unterschiede zum Nierengesunden? Clemens Grupp News Impressum/Pro domo Antikoagulation in der Nephrologie Antikoagulation bei Vorhofﬂimmern und chronischer Niereninsufﬁzienz 46 Katrin Gebauer 52 56 58 5

PRÄVENTION GEWINNT IMMER GRÖSSERE BEDEUTUNG Die Anzahl der Menschen, die eine Nierenersatztherapie benötigen, steigt Aus dem Jahresbericht 2017 des ERA-EDTA-Registers [1] geht hervor, dass nur ein kleiner Teil der chro- nisch niereninsufﬁzienten Patienten, die für eine Nierenersatztherapie (renal replacement therapy; RRT) vorgesehen sind, diese mit der besten verfügbaren Therapie beginnen können, nämlich der Transplantation (Abbildung 1), – und dass die Anzahl der Menschen, die eine Nierenersatztherapie benötigen, steigt. Für die europäischen Gesundheitssysteme ist dies eine große Herausforderung. Eine Stärkung der Prävention könnte den Trend stoppen oder zumindest verlangsamen. Der Jahresbericht 2017 des ERA-EDTA-Registers, der Datensätze aus 53 nationalen oder regionalen Nierenregistern in 37 Ländern zugrunde legt, zeigt, dass von fast 700 Millionen Menschen 88.453 Per- sonen im Jahr 2017 mit einer Nierenersatztherapie begonnen haben, was einem Anteil von 127 pro Million Menschen entspricht [1]. Das mittlere Alter dieser Patienten, betrug 63,4 Jahre. Die Inzidenz- rate variierte erheblich zwischen den Ländern – im Kosovo lag die bereinigte Inzidenzrate bei 429, in Griechenland bei 223, in Frankreich bei 174, in der Schweiz bei 99 und in Estland bei nur 68 Personen. Die Unterschiede lassen sich zum Teil durch die unterschiedlichen nationalen Ressour- cen erklären, die für RRT zur Verfügung stehen. Ein großer Teil ist jedoch durch Unterschiede im allge- meinen Gesundheitszustand der Bevölkerung und der Verfügbarkeit von Präventionsmaßnahmen in den einzelnen Ländern Europas bedingt. Deutsche Zahlen sind allerdings nicht mit in die Erhebung eingegangen, weil Deutschland eines der wenigen europäischen Länder ist, das nicht über ein Dialy- seregister verfügt. Bluthochdruck und Nierenkrankheiten Wie die Auswertung des ERA-EDTA-Registers zeigt, ist Bluthochdruck mit 10–19 % eine der häu- figsten Ursachen für die terminale, dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Wenn eine Nierenerkrankung im Anfangsstadium vorliegt, beschleunigt hoher Blutdruck die Entwicklung einer terminalen Nie- reninsuffizienz. „Derzeit sind in Deutschland etwa 90.000 Menschen auf eine Nierenersatztherapie angewiesen. Extrapoliert man die europäischen Zahlen auf Deutschland, kommt man zu dem Schluss, dass bei 9.000–17.000 dieser Patienten die terminale Nierenkrankheit durch eine konse- quente Blutdrucksenkung hätte vermieden wer- den können“, erläuterte Tagungspräsident Prof. Dr. Lars Christian Rump auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) im September 2019 in Düsseldorf. Gesunde Ernährung und Niere „Geben Sie Acht auf Ihre Nieren“ – mit diesem Slogan wirbt die Deutsche Gesellschaft für Nephro- logie (DGfN) seit Jahren für Maßnahmen zum Schutz der Nieren. Der Stellenwert der Regel „Ernähren Sie sich gesund!“ wird durch eine aktuelle Studie bestä- tigt. Eine kürzlich in cJASN publizierte Studie [2] stärkt die Empfehlung und deutet auf ein nieren- schützendes Potenzial einer gesunden Ernährung, wie Professor Jan C. Galle, Präsident der DGfN aus Lüdenscheid, hervorhob. Eine gesunde Kost war in dieser Studie mit einer um 30 % geringeren Inzidenz einer chronischen Nierenkrankheit (CKD) verbunden. Australische Wissenschaftler hatten 18 Studien mit insgesamt mehr als 600.000 Menschen ausgewertet und sie im Durchschnitt über zehn Jahre nachbe- obachtet. Unter gesunder Kost zählten die mediter- rane Diät oder die DASH-Diät, beide beinhalten eine obst-, gemüse- und vollkornbetonte Kost mit wenig Fleisch, Salz oder Zucker. S E C N E R E F N O C 6

PRÄVENTION GEWINNT IMMER GRÖSSERE BEDEUTUNG Transplantationspatienten Dialysepatienten Allgmeinbevölkerung n e t n e i t a p s n o i t a t n a l p s n a r t n e r e i N d n u - e s y l a i D r e t l A 85-89 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 0-19 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Voraussichtliche Lebenserwartung (Jahre) 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 g n u r e k l ö v e b n i e m e g l l A r e t l A Abbildung 1: Voraussichtliche Lebenserwartung der prävalenten Dialyse- und Nieren- transplantationspatienten (Kohorte 2013–2017) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Kohorte 2013–2017) (modifiziert nach [1]). schen werden überwiegend hausärztlich versorgt, aber einige von ihnen müssen nephrologisch mit- betreut werden. Welche das sind, definiert die neue S3-Leitlinie, die die Deutsche Gesellschaft für Allge- meinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) zusam- men mit der DGfN erarbeitet hat. Auch sie könnte langfristig dazu beitragen, dass weniger Nieren- kranke eine Nierenersatztherapie benötigen [5]. Redaktion: Rüdiger Zart Quellen: DGfN, ERA-EDTA Referenzen 1. ERA-EDTA Registry: ERA-EDTA Registry Annual Report 2017. Amsterdam UMC, location AMC, Department of Medical Informatics, Amsterdam, the Netherlands, 2019. abrufbar unter: https://era-edtareg.org/files/annualre- ports/pdf/AnnRep2017.pdf 2. Bach KE, Kelly JT, Palmer SC et al. Healthy dietary patterns and lncidence of CKD: a meta-analysis of cohort studies. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(10): 1441–9. 3. Soares DM, Pessanha JF, Sharma A et al. Delayed neph- rology consultation and high mortality on acute kidney injury: aA meta-analysis. Blood Purif 2017; 43: 57–67. 4. Ehrmann S, Helms J, Joret A et al. Nephrotoxic drug burden among 1001 critically ill patients: impact on acute kidney injury. Ann Intensive Care 2019; 9(1): 106. 5. S3-Leitlinie „Versorgung von Patienten mit nicht-dialy- sepflichtiger Niereninsuffizienz in der Hausarztpraxis“, abrufbar unter https://www.degam.de/degam-leitli- nien-379.html S E C N E R E F N O C 7 Nephrologische Mitbetreuung und akutes Nierenversagen Dass eine frühzeitige Einbeziehung eines Neph- rologen für Patienten mit akutem Nierenversagen (ANV) prognostisch bedeutsam ist, konnte in einer im Jahr 2017 veröffentlichten Studie gezeigt werden [3]. Die Patienten profitieren von der fachärztlichen Mitbetreuung im Hinblick auf eine geringere Mortali- tätsrate und geringere renale Folgeschäden. Ein ANV tritt bei jedem zehnten bis fünften Intensivpatien- ten auf. Häufigste Ursachen sind Volumendepletion, Sepsis, Herzerkrankungen, Polytraumen, Leberer- krankungen und Arzneimitteltoxizität. Gerade letz- teres scheint im klinischen Alltag ein wachsendes Problem zu sein, wie der Co-Tagungspräsident der 11. Jahrestagung der DGfN Professor Dr. Peter J. Heering aus Solingen betonte. Nach den Daten einer aktuellen Studie aus Frankreich erhalten fast zwei Drittel der Patienten mit ANV auf der Intensivstation mindestens ein nephrotoxisches Medikament, fast ein Drittel sogar zwei oder mehr dieser Medikamente [4]. Die DGfN fordert daher das Hinzuziehen eines Nephrologen bei Patienten mit akutem Nierenver- sagen auf der Intensivstation. Professor Dr. Peter J. Heering sagte dazu: „Nephrologen sollten bei der Betreuung dieses originär nephrologischen Krank- heitsbildes einbezogen werden. Tun wir das nicht, schaden wir den Patienten und laden dem System unnötige Kosten für langfristige Nierenersatzthera- pien auf, die vermeidbar gewesen wären.“ Neue DEGAM-Leitlinie Zur Prävention gehören aber auch die Früherken- nung und rechtzeitige Therapie im hausärztlichen Umfeld. Schätzungen zufolge ist etwa jeder Zehnte der Bevölkerung von einer chronischen Nierenkrank- heit betroffen. Bei vielen liegt nur eine leichtgradige, oft altersbedingte Nierenschwäche vor. Diese Men-

ORGANTRANSPLANTATION Gesetzesinitiative für eine Widerspruchslösung im Bundestag gescheitert Spanien, Italien, Norwegen, Schweden, Luxemburg oder Österreich haben sie längst, Frankreich hat sie 2017 eingeführt. Für Deutschland hat der Deutsche Bundestag am 16. Januar 2020 eine Widerspruchslösung mit einer deutlichen Mehrheit von 379 zu 292 Stimmen abgelehnt. Damit bleiben Organspenden in Deutschland weiterhin nur mit ausdrücklicher Zustimmung erlaubt. Im September 2019 fand eine öffentliche Anhörung des Gesundheitsausschusses zu diesem Thema statt. Assoz. Prof. Dr. med. Fritz Diekmann war von den Initiatoren einer Gesetzesinitiative für eine doppelte Widerspruchslösung als Experte eingeladen. connexi hat ihn befragt. Herr Doktor Diekmann, Sie leiten ein großes Zentrum für Nierentransplantation in Barcelona, wenn man die Patienten in Nachsorge betrachtet, sogar das größte in Spanien. Wie viele Nieren- transplantationen machen Sie in Ihrem Zentrum? Im Jahr 2019 waren es 182 Nierentransplan- tationen, die in unserer Abteilung durchgeführt wurden, davon 17 Niere-Pankreas- und acht Niere- Leber-Transplantationen. Spanien hat im Jahr 2017 mit 47 Spendern pro eine Million Einwohner einen neuen weltweiten Rekord in Sachen Organspende aufgestellt. Im Vergleich dazu kam Deutschland in demselben Jahr nur auf zehn Organspenden pro eine Million Einwohner. In Spanien gilt die Widerspruchslö- sung. Herr Doktor Diekmann, was spricht in Ihren Augen für eine Widerspruchslösung? Wir leben in Zeiten der Organknappheit. Obwohl die gesetzliche Regelung nicht die einzige Voraus- setzung für eine hohe Anzahl von postmortalen Organspenden ist, so ist doch unbestritten, dass es einen klaren Zusammenhang zwischen der gelten- den Regel und der Anzahl der Organspenden gibt. Es gibt Studien, die das hinreichend belegen. Man kann das unter anderem aber auch daran erken- nen, dass kein Land ohne Widerspruchsregelung im Bereich der Organspende eine Spitzenreiter- position einnimmt. Diese Erkenntnis hatte zuletzt in Großbritannien und den Niederlanden dazu S E C N E R E F N O C 8

ORGANTRANSPLANTATION geführt, dass anders als in Deutschland die geplan- ten oder bereits umgesetzten Maßnahmenpakete zur Steigerung der Organspende immer auch eine Einführung der Widerspruchsregelung beinhalten. In Europa gibt es derzeit nur noch sehr wenige Länder, die auf die Widerspruchslösung verzichten. Im Verbund Eurotransplant ist Deutschland inzwi- schen das einzige Land. Abgesehen von dem Wunsch mehr Organspenden zu generieren. Was würde eine Widerspruchslö- sung in Deutschland in Ihren Augen verändern? In meiner klinischen Tätigkeit erlebe ich täglich den hohen Stellenwert der Widerspruchslösung als Teil einer „Kultur pro Organspende“. Spanien hat seit Jahren die höchsten Organspendezahlen weltweit. Dies ist neben einer gut etablierten Infrastruk- tur ohne Zweifel auch auf den gesellschaftlichen Konsens zurückzuführen, der nicht zuletzt von der Widerspruchslösung getragen wird. Auch Umfra- gen in Deutschland haben wiederholt gezeigt, dass die Transplantationsmedizin in der Bevölkerung eine breite gesellschaftliche Akzeptanz genießt. Und wenn man unmittelbar nach der Organspen- debereitschaft fragt, antworten rund 80 % der Deutschen, dass sie der Organspende positiv gegen- überstehen. Auch in Deutschland stehen die Men- schen demnach hinter der Organspende. Sie wollen diese Möglichkeit nutzen, wenn sie selbst betroffen sind, und sie sind in der überwiegenden Mehrheit im Falle ihres Todes auch bereit zu spenden. Den- noch machen die aktuellen Zahlen Deutschland mit der geltenden Entscheidungslösung zum Schluss- licht in Europa. Wieso glauben Sie, kommen wir mit einer Erwei- terung der Zustimmungslösung, wie sie nun vom Gesetzgeber beschlossen wurde, in Deutschland allein nicht weiter? Assoz. Prof. Dr. med. Fritz Diekmann Das Grundproblem jeder Zustimmungslösung ist meines Erachtens, dass sie letzten Endes ergebnis- offen ist und nicht wirklich definiert, was wir uns als Gesellschaft eigentlich wünschen. Es liegt in gewissem Sinne in der Natur des Menschen, dass er sich ungern mit der Fragilität seiner Gesundheit und der Endlichkeit seines Lebens auseinandersetzt. Es ist auch durchaus legitim, wenn der Einzelne sich mit bestimmten Fragen nicht auseinandersetzen möchte. Dies darf aber nicht dazu führen, dass wir uns als Gesellschaft der Verantwortung entziehen, die wir insbesondere auch unseren kranken Mit- menschen schulden. Ich sehe es als problematisch an, dass in allen Zustimmungslösungen, auch in der nun beschlossenen erweiterten Zustimmungs- lösung, eine fehlende Entscheidung automatisch zur Nichtorganspende führt. Ein solidarische Gesellschaft definiert sich immer auch darüber, wie wir mit besonders schutzbe- S E C N E R E F N O C 9

ORGANTRANSPLANTATION Die individuelle Freiheit des Einzelnen sich gegen die Organspende zu entscheiden, ist durch eine Wider- spruchslösung in keiner Weise beeinträchtigt. Aller- dings schafft sie so etwas wie eine Empfehlung für die Organspende und macht deutlich, dass sowohl Politik als auch die Bevölkerung im Sinne der Betrof- fenen hinter der Transplantationsmedizin stehen. Es wäre übrigens auch kein neues Recht, wie so oft eingewendet wurde. Es gibt auch in anderen Daseinsbereichen gesetzliche Vorgaben, die, wenn der Einzelne nicht aktiv wird oder widerspricht, automatisch eine gesetzliche Regelung in Kraft setzen. Man denke zum Beispiel nur an die gesetz- liche Erbfolge, die immer dann greift, wenn kein Testament hinterlassen wird. Auch hier hat der Gesetzgeber vorab definiert, was gesellschaftlich wünschenswert ist. Bei einer Widerspruchslösung geht es nicht darum, dem Einzelnen die Entscheidung für oder gegen eine Organspende abzunehmen, sondern lediglich darum, ihn zu verpflichten, sich einmal im Leben damit auseinanderzusetzen, ob er einer Organspende im Falle des eigenen Todes zustimmen oder widersprechen möchte. Fairerweise sollte man jedoch auch zugestehen, dass die Widerspruchs- lösung kein Allheilmittel ist und an bestimmten strukturellen Problemen in der Transplantations- medizin nichts geändert hätte. Wirkt sich die Widerspruchslösung bei Ihnen in Spanien auch auf den klinischen Alltag und das Personal bei der Identiﬁkation der Spender aus? Ja, die positive Grundhaltung der Spanier zur Organspende bestärkt alle Beteiligten im gesamten Prozess – die Angehörigen, die Ärztinnen und Ärzte und das gesamte Klinikpersonal. Weniger als 15 % der Angehörigen lehnen übrigens eine Spende ab. In Spanien wird die Organspende als selbstver- ständlicher Bestandteil der medizinischen Versor- Abbildung 1: In 20 der 27 Mitgliedstaaten der EU und in Großbritannien wird inzwischen eine Widerspruchslösung oder eine erweiterte Widerspruchslösung praktiziert. Zuletzt haben sich 2017 mit Frankreich, 2018 mit den Niederlanden und 2019 mit Großbritannien drei weitere große europäische Länder für die Einführung einer Widerspruchslösung entschieden. dürftigen Menschen umgehen. Befürworter einer Zustimmungslösung fokussieren sehr stark auf die individuelle Freiheit, vergessen dabei aber gerne, dass dem Staat auch eine Fürsorgepflicht obliegt, menschliches Leben zu bewahren. Patienten, die auf eine Organspende angewiesen sind, gehören in hohem Maße einer schutzbedürftigen Gruppe an. Sie haben ein Anrecht auf unsere bestmögliche Unterstützung. Und wir können ihnen im Falle der Organspende zur Seite stehen, ohne dass es mit einem Risiko oder einem Schaden für die Gesell- schaft oder den Einzelnen verbunden ist. Die Organ transplantation ist ein etabliertes Ver- fahren, sie ist derzeit für Patienten mit chronischem Nierenversagen die bei weitem überlegene Behand- lungsoption, sie sichert und verlängert Überleben und sie ist darüber hinaus kosteneffizient und gesell- schaftlich gewünscht. Ich halte es vor diesem Hin- tergrund für einen Fehler, wenn sich der Gesetzgeber für eine Zustimmungslösung entscheidet, die unter dem Vorwand, die Selbstbestimmung des Einzelnen zu schützen, in der Aussage neutral bleibt und im Wesentlichen offenlässt, was im Sinne einer solida- rischen Gesellschaft eigentlich anstrebenswert wäre. S E C N E R E F N O C 10

ORGANTRANSPLANTATION gung verstanden. Die Spanier sind stolz auf das System und stolz auf ihre Zahlen. Diese grund- sätzliche gesellschaftliche Übereinkunft für die Organspende, die sich in der Widerspruchslösung ausdrückt, wirkt sich auch auf die Wahrnehmung und den Umgang mit der Transplantation in den Kran- kenhäusern aus. Ergebnisoffene Regelungen wie die erweiterte Zustimmungslösung lassen letztendlich immer offen, was denn eigentlich das gesellschaft- lich gewünschte Ziel ist. Es wird in Deutschland nicht leicht werden, unter diesen Bedingungen verlässli- che Strukturen mit Handlungsvorgaben aufzubauen, auf die sich Mitarbeiter beziehen und Patienten und Angehörige verlassen können. Mit der aktuellen Entscheidung gibt der Gesetz- geber im Übrigen auch einen erheblichen Teil sei- ner Verantwortung an die behandelnden Ärzte und Klinikmitarbeiter weiter. Wenn überlange Wartelisten auf ein knappes Organangebot treffen, werden die Langzeit- ergebnisse immer wichtiger. Sie haben in Barce- lona große Erfahrung. Wie sind Ihre Erfahrungen in der „realen Welt“? Uns geht es letztendlich darum, für den Patienten das beste immunsuppressive Regime auszusuchen. Studienergebnisse, insbesondere aus randomisier- ten kontrollierten Studien, liefern hier wichtige Daten. So hat uns beispielsweise die TRANSFORM- Studie gezeigt, dass wir mit einem everolimus- basierten Regime und Tacrolimus ein gleichwertiges alternatives Therapieprotokoll haben, bei dem wir von der gleichen immunsuppressiven Potenz aus- gehen dürfen. Wir sehen grundsätzlich gewisse Vorteile bei den Virus erkrankungen, den gastro- intestinalen Nebenwirkungen und dem diabe- togenen Potenzial. Es gibt in der Literatur auch zahlreiche Hinweise auf günstigere Malignom- raten unter mTOR-Inhibitoren. Wir waren natürlich sehr interessiert herauszu- finden, ob sich diese guten Ergebnisse auf unseren Patientenpool übertragen lassen. Unsere Spender sind älter, wir haben Patienten nach Zweit- oder Dritttransplantation, Organspenden nach kardio- vaskulärem Tod, Empfänger mit Antikörpern, um nur einige Ausschlusskriterien der Transform-Stu- die aufzugreifen. Tatsächlich wäre etwa die Hälfte unserer Patienten nicht in die TRANSFORM-Studie eingeschlossen worden. Es zeigt sich jedoch, dass wir auch unter Real- Life-Bedingungen vergleichbare gute Ergebnisse erzielen, sowohl was die Abstoßungsrate als auch die Transplantatfunktion nach einem Jahr angeht. Ganz wichtig für uns, ist die richtige Patienten- auswahl. Patienten mit einem BMI >30 oder einem erhöhten Wundheilungsrisiko, mit einer FSGS oder einen membranösen GN als Grunderkrankung, ABO-inkompatible Transplantationen würden wir zum Beispiel nicht mit einem Everolimus-Protokoll behandeln. Ganz aktuell haben wir Studiendaten veröffentlicht, die zeigen, dass auch unter unseren immunologischen Hochrisikopatienten ein Proto- koll mit Everolimus einem Schema mit MMF nicht unterlegen ist. Herr Doktor Diekmann, wir danken Ihnen für das Gespräch! Das Interview führte: Rüdiger Zart Literaturempfehlungen 1. Pascual J, Berger SP, Witzke O et al.; TRANSFORM Inves- tigators. Everolimus with Reduced Calcineurin Inhibitor Exposure in Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol 2018; 29(7): 1979–91. 2. Cucchiari D, Ríos J, Molina-Andujar A et al. Combination of calcineurin and mTOR inhibitors in kidney transplanta- tion: a propensity score analysis based on current clinical practice. J Nephrol 2019 Dec 18. [Epub ahead of print]. 3. Cucchiari D, Molina-Andujar A, Montagud-Marrahi E et al. Use of de-novo mTOR inhibitors in hypersensitized kidney transplant recipients: Experience from clinical practice. Transplantation 2019 Oct 21. [Epub ahead of print]. S E C N E R E F N O C 11

FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ Subgruppenanalyse aus den Studien mit PCSK9-Inhibitoren Volker J. J. Schettler, Göttingen Das Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen ist bereits bei geringfügiger Nierenfunkti- onseinschränkung (chronic kidney disease; CKD) deutlich erhöht [1, 2]. Bereits im CKD-Stadium 2 werden inﬂammatorische Prozesse induziert, die Lipoproteine wie Low-Density-Lipoprotein (LDL) oder High-Den- sity-Lipoprotein (HDL) chemisch so modiﬁzieren können, dass diese proatherogen werden und früh athero- sklerotische Prozesse initiieren [3]. Mit zunehmender Verschlechterung der Nieren- funktion kommt es darüber hinaus zu weiteren Veränderungen, zum Beispiel im Knochenstoff- wechsel, wobei eine Erhöhung des Parathormons auch eine Mediasklerose in den arteriellen Gefäß- wänden hervorrufen kann [4]. Da sich bei nierenin- suffizienten Patienten auch eine Veränderung des Lipidprofils finden lässt, könnte der Einsatz von Statinen zu einer Risikoreduktion der kardiovasku- lären Ereignisse oder der Gesamtmortalität führen. Demzufolge kamen in prospektiven, randomisier- ten Studien Statine zum Einsatz, die den bereits bei nierengesunden Patienten nachgewiesenen positiven Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte und Gesamtmortalität bestätigen sollten [5]. Zunächst ist bemerkenswert, dass mit der Zunahme der Niereninsuffizienz der Anteil der Patienten mit hohen LDL-Cholesterin (LDL-C)-Werten in diesen Patienten kollektiven, sofern keine signifikante Protein urie besteht, abnimmt [6]. Bei dialysepflichtigen Patienten konnte in den Studien 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie S E C N E R E F N O C 12

FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ [7]), AURORA (Assessment of survival and cardio- vascular events [8]) und SHARP (Study of Heart and Renal Protection [9]) kein zusätzlicher Nut- zen einer Statintherapie bezüglich der primären und sekundären Endpunkte (unter anderem Tod und kardiovaskuläre Ereignisse) gefunden werden (Tabelle 1). Nur in der 4D-Studie ließ sich in einer Post-Hoc-Analyse bei dialysepflichtigen Patienten mit einem LDL-C >145 mg/dl eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und Gesamtmortalität errechnen (Tabelle 1) [10]. Eindeutig fielen die Ergebnisse bei Patienten mit eingeschränkter Niereninsuffizienz (bis CKD- Stadium 4) aus, die Simvastatin in Kombination mit Ezetimib erhielten: Hier findet sich eine signi- fikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse, jedoch kein bedeutsamer Effekt auf die Gesamt- mortalität (SHARP) [11]. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die KDIGO-Leitlinien für Patienten mit Niereninsuffi- zienz, mit und ohne Dialysepflichtigkeit, verfasst: „Wir empfehlen, dass Erwachsene im Alter über 50 Jahre mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (nicht an der chronischen Dialyse oder nierentransplan- tiert) mit einem Statin oder einer Statin/Ezetimib- Kombination behandelt werden (GFR-Kategorien C3a–G5) [12].“ Sollten diese Patienten dialyse- pflichtig werden, sollte die lipidsenkende Therapie fortgesetzt werden, aber keine neue Statintherapie bei diesen Patienten begonnen werden [12]. Diese Empfehlungen stehen nun erneut auf dem Prüf- stand und sollen für 2020 überarbeitet werden, da mittlerweile Daten und Erkenntnisse aus anderen Studien vorliegen [13]. Kombination von Statin und Ezetimib Die Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie (Impro- ved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy Prof. Dr. med. Volker J.J. Schettler v.schettler@nz-goe.de International Trial [14]) zeigten, dass ein nied- riges LDL-C ein Schlüsselfaktor in der Präven- tion kardiovaskulärer Ereignisse ist. In dieser Studie konnte das durchschnittliche LDL-C von 95 mg/dl auf 53,7 mg/dl gesenkt werden. Mit Hilfe der zusätzlichen Verminderung des LDL-C durch die Kombination von Statin und Ezetimib konnte eine Minderung des LDL-C um 15 mg/dl erreicht werden, die die Inzidenzrate für den pri- mären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nichttödli- chen Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Revaskularisation sowie für den nichttödlichen Schlaganfall) signifikant um 6,4 % im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur ein Statin erhielt, verminderte. Vor allem Herzinfarkte und Schlaganfälle traten mit Ezetimib seltener auf. Allerdings hatte die Studie keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität. In Bezug zur SHARP-Studie, bei der ebenfalls eine Statin/Ezetimib-Kombination zum Einsatz kam, war die Studiendauer zu kurz, um einen Effekt auf die kardiovaskuläre Risiko- reduktion bei den dialysepflichtigen Patienten zu sehen. S E C N E R E F N O C 13

FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ Tabelle 1: Studienlage zu Statintherapie und CKD-Patienten. Ausgangsdaten Einschlusskriterien Dauer Basis Vorerkrankungen Therapie LDL-Werte (mg/dl) LDL-Senkung (%) Primäre Endpunkte (EP) Sekundäre Endpunkte Ereignisrate 4D 1.255 Dialyse- patienten (18–80 Jahre) 4 Jahre CKD 3–5 GFR ≤15 100 % DM2; ca. 20 % MI, Stroke o. PCI; 45 % PAVK 20 mg Atorvastatin vs. Placebo 125 -39 CV Tod, MI, tödl. u. nichttödl. Apoplex Kardio- u. zerebro- vaskuläre Ereignisse 33 % über die Studienzeit 8,25 % pro Jahr Ergebnisse: prim. EP Gesamtmortalität 8 % n.s. n.s. AURORA 2.776 Dialyse- patienten (50–80 Jahre) SHARP 9.438, davon 6.000 Prä- und 3.000 Dialysepatienten 3,8 Jahre CKD 3–5 GFR ≤15 ca. 25 % DM2; 40 % CVD; 10 % MI; 15 % PAVK 4,9 Jahre CKD 3–5 GFR mittl. 27 ca. 25 % DM2; 15 % CVD, kein MI o. PCI 10 mg Rosuvastatin vs. Placebo 10 mg Ezetimib + 20 mg Simvastatin 100 -39 CV Tod, nichttödl. MI und Apoplex Gesamtmortalität, kardio. u. vask. Ereignisse 28 % über die Studienzeit 7,36 % pro Jahr 4 % n.s. n.s. vs. Placebo 110 -43  -33 CV Tod, MI, Apoplex, Revaskularisation Progression der CKD bei den Prädialyse- patienten 13,4 % über die Studienzeit 2,7 % pro Jahr 17 % signiﬁkant; sek. EP u. ges. Mortalität: n.s. PCSK9-Inhibitoren Da bei mit den beiden Proprotein-Convertase- Sub tilisin/Kexin-Type-9 (PCSK9)-Inhibitoren Ali ro- cumab und Evolocumab (beides sind vollhumanisierte Antikörper) noch niedrigere LDL-Konzentratio nen erreicht werden [15], lag es nahe, zumindest auch die Risikopatienten mit Niereninsuffizienz in die Outcome-Studien einzuschließen [16]. Obwohl keine Kontraindikation der PCSK9-Inhi- bitoren bei Dialysepflichtigkeit besteht, wurden die Einschlusskriterien für die Fourier-Studie auf >20 ml/min/1,73 m2 und für die Odyssey Outcome- Studie auf >30 ml/min/1,73 m2 festgelegt. Die geschah wohl unter der Annahme, dass bei Dia- S E C N E R E F N O C 14 ² , m 3 7 1 / n m i / l m n i R F G CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 CKD 5 ≥90 60–89 30–59 15–29 <15 Therapieeffekt durch LDL-Reduktion kein Therapieeffekt durch LDL-Reduktion Abbildung 1: Möglicher Einfluss einer lipidsenkenden Therapie auf zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse in Abhängigkeit von der Nierenfunktion. lysepflichtigkeit erheblich mehr Faktoren die kar- diovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität der Patienten beeinflussen können und aus den vorhe- rigen Statin-Studien negative Ergebnisse vorlagen [16] (Tabelle 1, Abbildung 1). In einer aktuellen Subgruppen-/Post-hoc-Ana- lyse aus der Fourier-Studie (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Sub- jects With Elevated Risk [17, 18]) mit rund 27.500 Patienten wurde als primärer Endpunkt kardiovas- kulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und Klinik- einweisung wegen einer Revaskularisierung oder einer instabilen Angina pectoris festgelegt. Als „entscheidender“ sekundärer Key-Endpunkt wurde kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall definiert. Circa 15.000 Patienten wiesen eine Nie- reninsuffizienz im CKD-Stadium 2 und ca. 4.400 im CKD-Stadium 3 oder höher auf. Die restlichen 8.100 Studienteilnehmer hatten keine einge- schränkte Nierenfunktion.

FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ Die FOURIER-Studie konnte neben einer Nieren- insuffizienz-unabhängigen LDL-C-Senkung durch Evolocumab nachweisen, dass eine Therapie mit Evolocumab in allen eingeschlossenen eGFR-Sta- dien mit einer signifikanten Reduktion des kombi- nierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt oder Schlaganfall assoziiert war [18]. Die Daten legen nahe, dass die PCSK9-Inhi- bitoren zumindest bei Patienten mit leicht bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion eine therapeutische Option darstellen können, wenn unter einer Statintherapie oder Kombinationsthe- rapie aus Statin und Ezetimib die Zielwerte nicht erreicht werden. Eine Meta-Analyse des ODYSSEY-Programms (4.629 Patienten) [19], nicht der ODYSSEY- OUTCOME -Studie (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab [20]), konnte zeigen, dass der LDL-C-senkende Effekt von Ali- rocumab (ca. 60 % vom Ausgangswert) ebenfalls unabhängig von der Nierenfunktion ist und sich das Sicherheitsprofil nicht zwischen Patienten mit einer eGFR zwischen 30 ml/min/1,73 m2 und 59 ml/min/1,73 m2 (467 niereninsuffiziente Patienten wurden eingeschlossen) und denen mit einer eGFR >60 ml/min 1,73 m2 unterscheidet [19]. Weiterhin lagen auch keine Informationen zum Grad der Proteinurie vor [16]. Es bleibt zu hoffen, dass bezüglich der ODYSSEY-OUTCOME-Studie (n=18.924 Patienten) auch eine Subgruppenana- lyse bei Patienten mit Nierenfunktionseinschrän- kung erfolgen wird. Spezifische Studien insbesondere an Patienten mit weit fortgeschrittener chronischer Nierener- krankung (CKD 4, 5) fehlen weiterhin. Uner- wünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise ein Rückgang der glomerulären Filtrationsrate, traten nur selten und unabhängig von der Nierenfunktion auf [16]. In einer Übersichtsarbeit von Vallejo-Vaz et al. konnte in einer Post-Hoc-Analyse bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (n=3.505) gezeigt werden, dass durch den Einsatz von Alirocumab die Rate an major adverse cardiac events (MACE) bei den Patienten mit CKD (n=660) gesenkt werden kann und die Patienten mit hohen Ausgangswerten am meisten von der zusätzlichen Therapie profitieren [21]. Allerdings liegt aufgrund der niedrigen Studienteilnehmerzahl nur ein Trend, aber kein signifikantes Ergebnis vor [21]. Fazit PCSK9-Inhibitoren wie Alirocumab und Evolo- cumab scheinen das Auftreten von atherosklero- tischen kardiovaskulären Erkrankungen auch bei CKD-Patienten bis Stadium 4 (>20 ml/min/1,73 m2) zu reduzieren. Allerdings konnte bisher nur die Subgruppenanalyse der Fourier-Studie (Evolo- cumab) für Patienten mit geringer Nierenfunktion eine signifikante Ereignisreduktion zeigen. Dieser Nachweis gelang in den bisher veröffentlichten Odyssey-Studien (Alirocumab) und auch in einer aus diesen Daten erstellten Metaanalyse für nie- reninsuffiziente Patienten nicht. Das Treat-to-Target-Konzept wird von den neuen ESC/EAS-Leitlinien auch für CKD-Patienten gefordert, auch mit deutlich niedrigeren LDL-C- Zielwerten. Mit den potenteren Lipidsenkern kön- nen diese in den meisten Fällen erreicht werden [22]. Weitere und längere Studien sind für dieses spezielle Studienkollektiv zu fordern. Referenzen 1. Schneider MP, Hilgers KF. [How to Retard Progression of Chronic Kidney Disease]. Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 1282–9. 2. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospita- lization. N Engl J Med 2004; 351: 1296–305. S E C N E R E F N O C 15

FOKUS NIERENINSUFFIZIENZ 3. Krane V, Wanner C. Statins, inflammation and kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 385–97. 4. Henaut L, Chillon JM, Kamel S, Massy ZA. Updates on the mechanisms and the care of cardiovascular calcifi- cation in chronic kidney disease. Semin Nephrol 2018; 38: 233–50. 5. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319: 1566–79. 6. Rahman M, Yang W, Akkina S et al. Relation of serum lipids and lipoproteins with progression of CKD: The CRIC study. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 1190–8. 7. Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353: 238–48. 8. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodi- alysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395–407. 9. Sharp Collaborative G. Study of Heart and Renal Protec- tion (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010; 160: 785–94. 10. Marz W, Genser B, Drechsler C et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1316–25. 11. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of low- ering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181–92. 12. Wanner C, Tonelli M, Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group M. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. Kidney Int 2014; 85: 1303–9. 13. Ferro CJ, Mark PB, Kanbay M et al. Lipid management in patients with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2018; 14: 727–49. 14. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387–97. 15. Khan SU, Riaz H, Rahman H et al. Association of baseline LDL-C with total and cardiovascular mortality in patients using proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibi- tors: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol 2019; 13: 538–49. 16. Mafham M, Haynes R. PCSK9 inhibition: ready for prime time in CKD? Kidney Int 2018; 93: 1267–9. S E C N E R E F N O C 16 17. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular dis- ease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–22. 18. Charytan DM, Sabatine MS, Pedersen TR et al. Efficacy and safety of evolocumab in chronic kidney disease in the FOURIER Trial. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 2961–70. 19. Toth PP, Dwyer JP, Cannon CP et al. Efficacy and safety of lipid lowering by alirocumab in chronic kidney disease. Kidney Int 2018; 93: 1397–408. 20. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097–107. 21. Vallejo-Vaz AJ, Ray KK, Ginsberg HN et al. Associations between lower levels of low-density lipoprotein choles- terol and cardiovascular events in very high-risk patients: Pooled analysis of nine ODYSSEY trials of alirocumab ver- sus control. Atherosclerosis 2019; 288: 85–93. 22. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020; 41(1): 111–88. Prof. Dr. med. Volker J.J. Schettler Nephrologisches Zentrum Göttingen GbR An der Lutter 24 37075 Göttingen

KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE Was ich schon immer über Komplement (bei Nierenerkrankungen) wissen wollte Kerstin Amann, Erlangen Das Komplementsystem ist als Bestandteil des angeborenen Immunsystems ein phylogenetisch sehr altes und über die meisten Spezies auch sehr gut konserviertes System, welches an der Abwehr gegen Mikro- organismen, der Aktivierung des adaptiven Immunsystems sowie der Beseitigung von apoptotischen Zellen beteiligt ist. Neben diesen physiologischen Funktionen ist das Komplementsystem beziehungsweise seine Fehlregulation aber auch wesentlich an der Pathogenese von systemischen Erkrankungen wie dem atypi- schen hämolytisch urämischen Syndrome (aHUS), aber auch von verschiedenen primären Nierenerkrankun- gen wie z. B. den immunkomplex- oder komplementvermittelten Glomerulonephritiden beteiligt [1]. Insbesondere durch Immunkomplexablagerun- gen oder bei Gewebeschäden kommt es zu einer Aktivierung des Komplementsystems im Blut, wobei je nach auslösendem Signal einer der drei Komplementwege primär oder aber mehrere Wege in Kombination aktiviert werden. Zu den Nierener- krankungen, bei denen in den letzten Jahren eine entscheidende pathophysiologische Rolle des Kom- plementsystems nachgewiesen werden konnte, zählen verschiedene Glomerulonephritiden (GN) [2, 3], die renale thrombotische Mikroangiopathie (TMA) [4], aber, wie jüngst gezeigt, auch der Isch- ämie-Reperfusionsschaden der Niere und Kompo- nenten der zellulären und humoralen Abstoßung bei Nierentransplantation [5–7] (Abbildung 1). Die derzeitige Bedeutung des Komplementsys- tems für die Nephrologie beruht ganz wesentlich auf den pathophysiologischen und therapeuti- schen Erkenntnissen der letzten Jahre aus klini- schen und genetischen Studien bei Kindern mit aHUS, der prototypischen Erkrankung einer Über- aktivierung des alternativen Komplementweges. Die hierbei gefundenen Mutationen und assozi- ierten Pathomechanismen führten letztlich zu der S E C N E R E F N O C 17

KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE Immun- komplexe ständig aktiv Klassisch • Lupusnephritis • MPGN • Infektionsassoziierte GN • Kryoglobulinämie Lektin • lgA-Nephropathie NTX Alternativ • atypisches HUS • C3-Glomerulopathie • lgA-Nephropathie • ANCA-assoziierte Vaskulitis C1q/C1r/C1s C4b + C2b MBL MASP-1,2 C3 Faktor B Faktor D Properdin Hemmer bzw. Bremsen C3-Konvertasen C4bC2b C3bBb C3a C3b C3 Amplifikation C5-Konvertasen C3bC4bC2b C3bC3bBb Terminaler Komplement-Komplex C5 C5a C5b-9 Gewebsschaden - Fibrose Abbildung 1: Übersicht über den Zusammenhang von Nierenerkrankungen mit den drei Komplementaktivierungswegen (modifiziert nach [29]). Entwicklung und dem erfolgreichen klinischen Einsatz eines Hemmers von C5b-9, des termina- len Schrittes in der Komplementkaskade, der lokal für den Gewebsschaden verantwortlich ist. In der Folge wurden, auch angesichts des rasanten tech- nologischen Fortschritts, weitere systemische und renale Erkrankungen identifiziert, bei denen es aufgrund einer Mutation im Komplementsystem mit entsprechender Prädisposition bei zusätzlich auftretenden Schädigungsreizen unter anderem durch Infekte oder hormonelle Veränderungen bei den Patienten zum Krankheitsausbruch kommt. Auch wurde mit der C3-Glomerulopathie (C3GN) S E C N E R E F N O C 18 eine neue Krankheitsentität definiert, der eben- falls eine Überaktivierung des alternativen Kom- plementweges zugrunde liegt. Auch bei renalen Erkrankungen wie der Nierenbeteiligung bei Dia- betes mellitus [8], arteriellem Hypertonus [9] und ANCA-Vaskulitis [10], bei deren Pathogenese man bis vor kurzem das Komplementsystem für irrele- vant hielt, gibt es neue experimentelle und klini- sche Daten zu einer pathophysiologisch wichtigen Rolle des Komplementsystems. Auch diese Daten haben zu klinischen Studien mit Hemmern des Komplementsystems geführt [11, 12]. Durch das zunehmende Wissen über die Regu- lation und Beeinflussbarkeit der unterschiedlichen Komplementwege, aber auch durch die Entwick- lung zahlreicher pharmakologischer Hemmsubs- tanzen des Komplementsystems hat der Stellenwert des Komplementsystems in der Nephrologie in den letzten Jahren stark zugenommen und dazu geführt, dass das Komplementsystem derzeit zwei- fellos eines der Hot Topics in der Nephrologie ist. Besonderheiten der drei Komplementaktivierungswege und assoziierte Nierenerkrankungen 1. Klassischer Weg Klassisch, das heißt eine immunkomplexvermit- telte Aktivierung der Komplementkaskade, wie bei den Immunkomplex-GN (membranoprolifera- tive Glomerulonephritis oder Lupusnephritis oder antikörpervermittelten Transplantatabstoßung [ABMR]), bei der das Komplement-Spaltprodukt C4d als Aktivierungsmarker des klassischen Kom- plementweges verwendet wird. 2. Lektin-Weg Der Lektin-Weg ist der jüngste, vor etwas mehr als 20 Jahren erstmals beschriebene, bislang am wenigs- ten untersuchte Weg der Komplementaktivierung,

KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE von dem man bis vor kurzem noch dachte, er würde praktisch ausschließlich durch Lektinmotive auf Erregeroberflächen aktiviert [13]. In den letzten Jahren gibt es zu diesem Aktivierungsweg jedoch neue pathophysiologische Befunde, die eine darü- berhinausgehende bedeutsame Rolle bei verschie- denen glomerulären Erkrankungen nahelegen. Hier ist auch der renale Ischämie/Reperfusionsschaden bei Nierentransplantation zu nennen, bei der die Tubuluszellen einen Schaden erleiden, der wesent- lich durch Komplementfaktoren vermittelt wird [14–19]. Durch ergänzende In-vitro-Untersuchun- gen konnte eine zentrale Rolle der Aktivierung und Überexpression von Collectin-11 auf Tubulus- epithelzellen [20–22] gezeigt werden. Collectin-11 wirkt profibrotisch und ist daher möglicherweise für die Entstehung von Tubulusatrophie und inter- stitieller Fibrose im Nachgang einer tubulären Schädigung beteiligt. Diese Erkenntnisse münde- ten in die Entwicklung von selektiven Hemmern des Lektin-Wegs, die bereits in experimentellen [23, 24] und ersten klinischen Studien auch in der Nephrologie Anwendung finden. 3. Alternativer Weg Der alternative Weg steht für eine nicht über den klassischen immunkomplexvermittelten Weg lau- fende, ständige Aktivierung der Komplementkas- kade, wobei die Aktivierung durch verschiedene spezifische Hemmer wie Faktor H, I, B, D und andere in ihrer Aktivität limitiert wird. Fallen diese bremsenden Faktoren weg oder sind sie in ihrer Funktion gestört, kommt es zu einer Aktivierung des alternativen Komplementweges, die sich an der Niere in spezifischen Erkrankungen wie einer TMA bei aHUS oder einer C3-GN manifestieren kann. Für die Praxis ist es wichtig, zu berücksichtigen, dass es auch Überschneidungen der Aktivierungswege in der Pathogenese von Erkrankungen gibt. Was dazu führt, dass bestimmte Nierenerkrankungen A B Abbildung 2: Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist definiert durch das Auftreten von mikrovaskulären Thrombo- sen, die eine intravasale hämolytische Anämie und Thrombo- zytopenie verursachen. Frische präglomeruläre TMA (A) und frische glomeruläre TMA (B). nicht immer sicher in die klassische oder alter- native Komplementschiene eingeordnet werden können und sich variierende klinische Verläufe ergeben. Für diese seltenen, aber für die Betroffe- nen extrem relevanten Erkrankungen, ist es daher umso wichtiger, die Erkrankungsfälle mit ihren Besonderheiten in einem Register zu sammeln, um hieraus neue Erkenntnisse aber auch praktisch S E C N E R E F N O C 19

KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE dieser Erkrankung im Sinne einer monoklonalen Gammopathie renaler Signiﬁkanz (MGRS) ist [25]. Pathophysiologisch wird dies dadurch erklärt, dass Leichtketten beziehungsweise deren Fragmente oder Dimere entweder C3 direkt aktivieren oder als Autoantikörper gegen Hemmsubstanzen wie den Faktor H wirken können [26, 27] . Bei älteren Patienten mit C3-GN sollte klinisch daher immer an eine MGRS und eine zugrunde liegende mono- klonale Gammopathie gedacht beziehungsweise diese ausgeschlossen oder gegebenenfalls the- rapiert werden, da eine spezifische Therapie des zugrunde liegenden B-Zell-Klons das Nierenüber- leben signifikant verbessert [28]. Referenzen 1. Brown KM, Sacks SH, Sheerin NS. Mechanisms of disease: the complement system in renal injury – new ways of looking at an old foe. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 277–86. 2. Borza DB. Glomerular basement membrane heparan sul- fate in health and disease: A regulator of local comple- ment activation. Matrix Biol 2017; 57–8: 299–310. 3. Daha MR, van Kooten C. Role of complement in IgA neph- ropathy. J Nephrol 2016; 29: 1–4. 4. Palomo M, Blasco M, Molina P et al. Complement acti- vation and thrombotic microangiopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(12): 1719–32. 5. Asgari E, Zhou W, Sacks S. Complement in organ trans- plantation. Curr Opin Organ Transplant 2010; 15: 486–91. 6. Djamali A, Kaufman DB, Ellis TM et al. Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: current status and novel approaches. Am J Transplant 2014; 14: 255–71. 7. Eskandary F, Wahrmann M, Muhlbacher J, Bohmig GA. Complement inhibition as potential new therapy for anti- body-mediated rejection. Transpl Int 2016; 29: 392–402. 8. Flyvbjerg A. The role of the complement system in diabe- tic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2017; 13: 311–8. 9. Sereti E, Stamatelopoulos KS, Zakopoulos NA et al. Hypertension: An immune related disorder? Clin Immunol 2019: 108247. 10. Brilland B, Garnier AS, Chevailler A et al. Complement alternative pathway in ANCA-associated vasculitis: Two decades from bench to bedside. Autoimmun Rev 2019: 102424. 11. Jayne D. Complement inhibition in ANCA vasculitis. Nephrol Ther 2019; 15: 409–12. Prof. Dr. med. Kerstin Amann kerstin.amann@uk-erlangen.de relevante Empfehlungen ziehen zu können. Aus der Nephrologie des Universitätsklinikums Dres- den (Prof. Dr. Hohenstein, Prof. Dr. Hugo) wurde vor einigen Jahren für das Erkrankungsspektrum MPGN-C3-GN ein klinisches Register initiiert (www.C3Gnet.de). In Weiterführung dieser Arbeit ist derzeit eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe der DGfN unter Federführung von Prof. Dr. Hohenstein dabei, einen Standard für das Erkrankungsspekt- rum MPGN-C3-GN zu entwickeln, der diagnosti- sche und therapeutische Aspekte berücksichtigt und im nächsten Jahr publiziert werden soll. C3-GN und monoklonale Gammopathie renaler Signiﬁkanz (MGRS) Wie in zahlreichen jüngeren Studien gezeigt werden konnte, liegt bei mindestens einem Drittel der älteren Patienten mit C3-GN eine monoklo- nale Gammopathie vor, die mutmaßlich verant- wortlich für die Überaktivierung des alternativen Komplementweges und damit die Entstehung S E C N E R E F N O C 20

KOMPLEMENTSYSTEM UND NIERE 12. Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R et al. Complement inhibitors in clinical trials for glomerular diseases. Front Immunol 2019; 10: 2166. 13. Dobo J, Pal G, Cervenak L, Gal P. The emerging roles of mannose-binding lectin-associated serine proteases (MASPs) in the lectin pathway of complement and bey- ond. Immunol Rev 2016; 274: 98–111. 14. Nauser CL, Farrar CA, Sacks SH. Complement recogni- tion pathways in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2571–8. 15. Guan LZ, Tong Q, Xu J. Elevated serum levels of mannose- binding lectin and diabetic nephropathy in type 2 diabe- tes. PLoS One 2015; 10: e0119699. 16. Hisano S, Matsushita M, Fujita T et al. Mesangial IgA2 depo- sits and lectin pathway-mediated complement activation in IgA glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2001; 38: 1082–8. 17. Hisano S, Matsushita M, Fujita T et al. Activation of the lectin complement pathway in post-streptococcal acute glomerulonephritis. Pathol Int 2007; 57: 351–7. 18. Asgari E, Farrar CA, Lynch N et al. Mannan-binding lectin-associated serine protease 2 is critical for the development of renal ischemia reperfusion injury and mediates tissue injury in the absence of complement C4. FASEB J 2014; 28: 3996–4003. 19. Zheng JM, Ren XG, Jiang ZH et al. Lectin-induced renal local complement activation is involved in tubular inter- stitial injury in diabetic nephropathy. Clin Chim Acta 2018; 482: 65–73. 20. Farrar CA, Zhou W, Sacks SH. Role of the lectin comple- ment pathway in kidney transplantation. Immunobiology 2016; 221: 1068–72. 21. Nauser CL, Howard MC, Fanelli G et al. Collectin-11 (CL-11) is a major sentinel at epithelial surfaces and key pattern recognition molecule in complement-mediated ischaemic injury. Front Immunol 2018; 9: 2023. 22. Wu W, Liu C, Farrar CA et al. Collectin-11 promotes the development of renal tubulointerstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 168–81. 23. Alghadban S, Kenawy HI, Dudler T et al. Absence of the lectin activation pathway of complement ameliorates proteinuria-induced renal injury. Front Immunol 2019; 10: 2238. 24. Castellano G, Melchiorre R, Loverre A et al. Therapeutic targeting of classical and lectin pathways of comple- ment protects from ischemia-reperfusion-induced renal damage. Am J Pathol 2010; 176: 1648–59. 25. Chauvet S, Roumenina LT, Aucouturier P et al. Both mono- clonal and polyclonal immunoglobulin contingents medi- ate complement activation in monoclonal gammopathy associated-C3 glomerulopathy. Front Immunol 2018; 9: 2260. 26. Meri S, Koistinen V, Miettinen A et al. Activation of the alternative pathway of complement by monoclonal lambda light chains in membranoproliferative glomeru- lonephritis. J Exp Med 1992; 175: 939–50. 27. Jokiranta TS, Solomon A, Pangburn MK et al. Nephritoge- nic lambda light chain dimer: a unique human miniauto- antibody against complement factor H. J Immunol 1999; 163: 4590–6. 28. Chauvet S, Fremeaux-Bacchi V, Petitprez F et al. Treat- ment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood 2017; 129: 1437–47. 29. Thurman JM, Nester CM. All things complement. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 1856–66. Prof. Dr. med. Kerstin Amann Nephropathologie, Pathologisches Institut Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstraße 8–10, 91054 Erlangen Zu den Nierenerkrankungen, die mit Veränderungen des alternativen Komplementweges assoziiert sind, gehören … 1. C3-Glomerulonephritis 2. atypisches hämolytisch urämisches Syndrom (aHUS) 3. membranöse Glomerulonephritis 4. minimal Change Nephropathie Die Lösung finden Sie auf Seite 58. S E C N E R E F N O C 21

MACCS Digitales Management von Patienten nach Nierentransplantation Wiebke Düttmann-Rehnolt und Klemens Budde, Berlin Im Rahmen des MACCS-Projektes erhalten Pati- enten nach Nierentransplantation die Mög- lichkeit, die für ihre Grundkrankheit wichtigen Vitalparameter – aber auch den Medikationsplan – täglich über Gesundheits-Apps an ein eigens dafür etabliertes Telemedizinteam der Charité weiterzuleiten, das diese auf kritische Verän- derungen prüft und, sollte es notwendig sein, reagiert. Ein ausgefeiltes Konzept zur Datensi- cherheit wird durch die Firma medworx.io sicher- gestellt. MACCS steht für Medical Assistant for Chronic Care und ist ein von Prof. Klemens Budde, leiten- der Oberarzt der Medizinischen Klinik für Nephro- logie und internistische Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, ins Leben gerufenes Projekt. Gute Nachsorge verlängert das Transplantatüberleben Patienten nach Nierentransplantation erhalten eine engmaschige Nachsorge. Je nachdem, wann die Transplantation stattgefunden hat, sind kürzere beziehungsweise längere Intervalle zwischen den Arztterminen vorgesehen: Nach sechs Monaten ist etwa alle sechs Wochen ein Termin im Wechsel an dem Transplantationszentrum der Charité bezie- hungsweise bei einem niedergelassenen Nephro- logen vorgesehen. Oftmals müssen Patienten, im Besonderen im ersten Jahr nach der Nierentrans- S E C N E R E F N O C 27

MACCS S E C N E R E F N O C 28 plantation, akutmedizinisch betreut werden, da sie Komplikationen aus der Transplantation bzw. den neuen medikamentösen Therapien entwickelt haben. Im Allgemeinen sind es Infekte, ein akutes Nierenversagen des Transplantatorgans oder eine Abstoßungsreaktion. Die Dauer des stationären Aufenthalts kann mitunter lange sein und teure Therapien oder invasive Interventionen (Nieren- biopsie) beinhalten. Abgesehen von den Einbußen an Lebensqualität für die Betroffenen entstehen so hohe Kosten für die Krankenkassen und somit für das Gesundheitswesen. Kommunikation verbessern Der Körper kündigt die oben genannten Kom- plikationen meist frühzeitig durch Veränderungen der Vitalzeichen an. Das ist unsere Stellschraube. Unser Ziel ist es, diese Veränderungen zu erkennen, den Pateinten rechtzeitig zu behandeln, die Dauer des Krankenhausaufenthaltes und die Behand- lungskosten zu reduzieren beziehungsweise den Krankenhausaufenthalt in Gänze zu verhindern. Unsere zweite Stellschraube ist, dass Patienten nach Nierentransplantation einen komplexen The- rapieplan einhalten müssen. Der Calcineurininhibi- tor Tacrolimus zum Beispiel muss täglich zweimal auf die Minute genau eingenommen werden. Auch werden Medikamente oftmals wegen Nebenwir- kungen pausiert beziehungsweise in der Dosis angepasst. Theoretisch gesehen kann nach jedem Arzttermin eine Anpassung des Medikationsplans notwendig werden. Diese Flexibilität stellt für viele Patienten eine besondere Herausforderung dar und führt nicht selten zu Einnahmefehlern. Die stets aktualisierten – und auch auf Arzneimittel-Interak- tionen geprüften – Medikationspläne der Patienten werden an alle Akteure über MACCS weitergelei- tet, also direkt in die Patientendokumentationssys- teme der Transplantationsambulanz an der Charité Dr. med. univ. Wiebke Düttmann-Rehnolt wiebke.duettmann@charite.de Prof. Dr. med. Klemens Budde klemens.budde@charite.de (TBase) und in die der MedVision AG (Nephro7), die mit ihrem System rund Zweidrittel der Marktan- teile bei den niedergelassenen Nephrologen inne- hat. Jeder Beteiligte kann den Medikationsplan gleichermaßen ändern. Und der Patient hat seinen aktuellen Medikationsplan stets zu „Handy“. Durch das Nutzungsverhalten der App durch den Patien-

MACCS Stationäres Ärzteteam Niedergelassener Nephrologe Patient Abbildung 1: Eine gute Kommunikation zwischen dem Patienten und seinem behandelnden Arzt ist ein besonders wichtiger Faktor für den erfolgreichen Verlauf einer Therapie. Digitale Lösungen wie MACCS können sowohl die Arzt-Patienten- als auch die Arzt-Arzt-Kommuni- kation nachhaltig verbessern. 2019 wurde das MACCS-Projekt als eines von drei Preisträgern mit dem Max Rubner-Preis ausgezeichnet. ten kann das telemedizinische Team Rückschlüsse auf die Adhärenz (Therapietreue) ziehen, was ja eine der wichtigsten Größen zur Vermeidung einer finalen beziehungsweise chronischen Rejektion ist. Eine Intervention zur Stärkung der Adhärenz ist hier vorgesehen. Patienten erhalten hierfür die Apps comjoodoc EASY (comjoo business solutions GmbH) und MyTherapy (smartpatient GmbH). Zur Abrundung des Konzeptes können Laborwerte über MACCS zwischen der Transplantationsambu- lanz der Charité und dem teilnehmenden niederge- lassenen Nephrologen übermittelt werden. Auf diese Weise kann auf eine postalische Weiterleitung der Laborwerte verzichtet werden. Das verschafft Zeit, schont Ressourcen (Mehrfachbestimmung gleicher Laborwerte, Papier) und dem Patienten bleiben unnötige Blutabnahmen erspart. Das Schöne an dem Projekt ist, dass die Laborwerte auch direkt in die jeweiligen Patientendokumentationssysteme einge- bunden werden, ohne dass parallele Systeme für den Endnutzer programmiert wurden. Gleiches gilt auch für die Vitalwerte und Medikationspläne. Datenschutz Eine Besonderheit an dem MACCS-Projekt ist, dass die datenschutzrechtlichen Regularien von Anfang an mitbeachtet wurden und somit ein Konzept geschaffen wurde, das technische Datensicherheit auf höchstem Niveau (durch die Firma medworx.io GmbH) gewährleistet. Die Datenschutzregularien von Berlin, Deutschland und der EU werden beach- tet. Sensible Patientendaten werden ausschließlich über eine HL7 FHIR-Schnittstelle weitergeleitet, und die Daten werden nur im europäischen Raum gespeichert. Zudem kann das Konzept problemlos auf andere chronisch erkrankte Patientengruppen übertragen werden. Dr. med. univ. Wiebke Düttmann-Rehnolt Klinik für Nephrologie und Intensivmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin S E C N E R E F N O C 29

WO STEHEN WIR 2020? Digitale Versorgungskonzepte in der Nephrologie Mark Dominik Alscher, Stuttgart Die sozioökonomischen Rahmenbedingungen verändern sich schnell. Aktuell werden diese geprägt von einerseits dem demograﬁschen Wandel mit einer angestiegenen Lebenserwartung der Bevölkerung, ande- rerseits ﬁndet sich eine Verlagerung der Bevölkerung in den urbanen Lebensraum und eine Zunahme von Einzelpersonenhaushalten (Abbildung 1). Dazu kommen die weiteren Makrotrends Klimawandel und Mig- rationsbewegung. Überlagert und teilweise geformt durch den Megatrend Digitalisierung verändert sich die Gesellschaft. Für die Gesundheitsversorgung hat dieser Mega- trend zentrale Bedeutung in den folgenden Feldern: • künstliche Intelligenz, • Big Data, • Cloud Computing, • Sensortechnologie, • Robotics. Die Gesundheitsversorgung findet zukünftig in einem Spannungsfeld zwischen personalisierter Medizin versus Solidarprinzip und urbaner Raum versus ruraler Raum statt. Der Zugang zu versor- gungsgerechter Gesundheitsleistung wird damit herausfordernd. Versorgungsnetzwerke mit tele- matischer Anbindung sind eine Lösung. Deshalb S E C N E R E F N O C 30

WO STEHEN WIR 2020? muss sich auch die Nephrologie innerhalb dieses Koordinatensystems positionieren. Noch im Jahre 2019 hat der Deutschlandfunk in einer Erhebung festgestellt, dass kaum ein Arzt im Netz sei. Tele- medizin in Deutschland wäre ein Nischenangebot. Auf der anderen Seite sehen wir aus anderen Regionen der Welt, wie die Nutzung von Big-Data- Ansätzen hilft, Fragestellungen zu bearbeiten. Im Journal of American Society of Nephrology gab es im Jahr 2019 einen interessanten Artikel mit dem Titel „Improving clinical outcomes in the era of information ubiquity“, der gezeigt hat, dass zentral einerseits die elektronische Patientenakte wichtig ist, andererseits aber auch die möglichst digitale, präzise Erhebung des Phänotyps und der weitere Input von Daten. Nur dann kann künftig Präzisi- onsmedizin stattfinden [1]. Der Ansatz Big Data Anhand einer Analyse von elektronischen Phä- notypen erfolgte für die USA noch einmal eine Durchsicht auf chronische Nierenerkrankungen (CKD). Hintergrund ist, dass mittlerweile 81 % der Krankenhäuser eine elektronische Akte ein- geführt haben. Die elektronische Auswertung der Daten konnte mit einer Sensitivität von 99 % und einer Spezifität von 99 % eine chronische Nieren- erkrankung vorhersagen. Es ist mit Sicherheit davon auszugehen, dass weitere Anwendungen folgen werden. Der Ansatz Big Data bietet, wenn die Plattfor- men etabliert sind, eine billige und unkomplizierte Möglichkeit zur Analyse. Es können Algorithmen für den individuellen Patienten entwickelt werden, welche in Abstimmung mit den Big Data abgegli- chen werden. Es ist aber auch klar, dass Big Data die klassische randomisierte klinische Studie nicht ablösen wird. Allerdings gelingt es, mit Analysen aus Big-Data-Ansätzen in der realen Welt Schlüsse zu ziehen [2]. Insgesamt steht die Medizin aufgrund eines geänderter veränderten Arbeitszeiten und des Fachkräftemangels vor dem Berufsbewusstseins, Demografische Entwicklung der Bevölkerung Deutschlands bis 2050 Entwicklung der Lebensräume der Bevölkerung Deutschlands bis 2050 <14 % unter 15 Jahre 36 % über 60 Jahre alt alt Lebensraum 2019 | 2050 Bevölkerungsrückgang auf 80 Mio. Bürger Urban 64 Mio. ▲ 67 Mio. Geburtenrate 9,3/1.000 Personen Lebenserwartung ab Geburt >85 Jahre Rural 18 Mio. ▼ 12 Mio. [7] United Nations World Population Prospects [8] United Nations World Urbanization Prospects Abbildung 1: Sozioökonomische Rahmenbedingungen. S E C N E R E F N O C 31

WO STEHEN WIR 2020? Personalisierte Medizin Urbaner Raum Individuale Diagnostik und Therapie Zugang zu versorgungsgerechten Gesundheitsleistungen Big Data Telemedizin & Vernetzung Hochqualitative Zentren und Anbieterüberschuss Versorgungs- netzwerke und telematische Anbindung Solidarprinzip Ruraler Raum Problem, dass die Qualität der Medizin, wie sie in Einzelpersonen in der Vergangenheit entwickelt war, zunehmend schwieriger zu erzielen ist. Dazu kommt, dass neben dem klassischen analytischen Vorgehen mit Evidenzgenerierung als Grundlage für Entscheidungen in der Medizin bis heute ein intuitives Vorgehen notwendig ist, da große Berei- che der Medizin nicht mit harten Evidenzen belegt sind, Erfahrung oft wesentlich ist für klinische Ent- scheidungen und dies wiederum eines gewissen Übungsaufwands und zeitlicher Präsenz bedarf [3]. Es gibt theoretische Ansätze, dass dieses Segment, welches sich qualitativ schlecht entwickelt, durch Algorithmen aus Big-Data-Ansätzen teilweise oder ganz substituiert werden könnte. Neben der Diagnostik ist die Therapie ein Feld, welches auch in der Nephrologie durch Digitali- sierung Veränderungen unterworfen sein wird. In einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2019 wurden eHealth-Interventionen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht [4]. Für Mortalität fand sich durch entsprechende Inter- ventionen eine Reduktion, allerdings war der Sig- Abbildung 2: Digitale Medizin als Brücke. nifikanzlevel mit „sehr niedrig“ zwar gegeben, aber nicht sehr eindrücklich. Dazu gab es Interventionen zur Gewichtszunahme; hier war die Evidenz aus vier randomisiert kontrollierten Studien niedrig (aber auch vorhanden) und ebenfalls für die Koch- salzaufnahme (zwei randomisierte kontrollierte Studien). Der Ansatz Telemedizin Dazu kommt, dass die medizinischen Versor- gungsnetzwerke, gerade auch in der Nephrologie, weltweit sehr heterogen sind. Es gibt viele Län- der, in denen beispielsweise die Peritonealdialyse kaum angeboten wird. Eine Möglichkeit ist, über telemedizinische Anbindung Expertise vor Ort vorzuhalten [5]. Diese Ansätze sind jedoch aktuell nicht flächendeckend in den jeweiligen Gesund- heitssystemen etabliert. Einzelne Firmen oder Dialyseanbieter haben hier proprietäre Lösungen entwickelt. In den USA hat die Nationale Nierenvereini- gung (National Kidney Foundation) zum Thema S E C N E R E F N O C 32

WO STEHEN WIR 2020? (Big Data) und Algorithmen zu entwickeln. Auch die Nephrologie ist aufgerufen, sich in diesen Fel- dern aktiv einzubringen und für ihre Problemstel- lungen entsprechende Lösungen zu erarbeiten. Referenzen 1. Califf RM. Improving clinical outcomes in the era of infor- mation ubiquity. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 7–12. 2. Sim I. Two ways of knowing: big data and evidence-based medicine. Ann Intern Med 2016; 164: 562–3. 3. Alscher MD. [Generation Y and the quality of internal medicine – are there any solutions for a serious dilemma?]. Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1693–5. 4. Stevenson JK, Campbell ZC, Webster AC et al. eHealth interventions for people with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2019; 8: CD012379. 5. Wallace EL, Rosner MH, Alscher MD et al. Remote patient management for home dialysis patients. Kidney Int Rep 2017; 2: 1009–17. 6. Chan CT, Wallace E, Golper TA et al. Exploring barriers and potential solutions in home dialysis: an NKF-KDOQI conference outcomes report. Am J Kidney Dis 2019; 73: 363–71. 7. UN (2019) World Urbanization Prospects – Population Division - United Nations. In: United Nations. https:// population.un.org/wup/ [Letzter Zugriff 6 Sep. 2019]. 8. UN Department of Economics and Social Affairs (2015) World Population Prospects – Population Division - Uni- ted Nations. In: Int. J. Logist. Manag. https://population. un.org/wpp/. [Letzter Zugriff 6 Sep. 2019]. Prof. Dr. med. Mark Dominik Alscher Medizinischer Geschäftsführer Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstraße 110, 70376 Stuttgart S E C N E R E F N O C 33 Prof. Dr. med. Mark Dominik Alscher dominik.alscher@rbk.de der Heimdialyse eigene Konferenzen aufgelegt [6]. Eine Executive Order des Präsidenten mit ähnlichem Inhalt kommt dazu. Der Stellenwert der telemedi- zinischen Anbindung wird sehr hoch eingeschätzt. Auch in Deutschland gibt es in nephrologischen Versorgungsnetzwerken entsprechende Ansätze. Zu nennen wäre beispielsweise das NephroTeTe Konsortium. Fazit Fasst man diese Entwicklung zusammen, so kann davon ausgegangen werden, dass Digitalisie- rungstrends die Versorgungskonzepte auch in der Nephrologie maßgeblich beeinflussen werden. Eine Verlagerung der Dialyse beispielsweise in häusliche Strukturen wird dadurch sicher gefördert werden. Dazu kommt die Anbietung der nephrologischen Expertise über telemedizinische Netzwerke auch in Regionen und Krankenhäusern, welche dies aktuell nicht vorhalten. Ein weiterer Aspekt ist die Generierung gro- ßer Datenbanken, um damit Analysen zu fahren

ELEKTROLYTSTÖRUNGEN Magnesium – Update 2020 Klaus Kisters, Herne Die Bedeutung eines intakten Magnesiumhaus- haltes bei den kardiovaskulären Funktionen hat in der Inneren Medizin in letzter Zeit zugenom- men [1–8]. Von besonderer Bedeutung ist auch ein intakter Magnesiumhaushalt bei Nieren- und Hochdruckkrankheiten [1, 2, 7]. Die Gesellschaft für Magnesiumforschung e. V. befasst sich seit vielen Jahren mit dieser Problematik. Sie weist eindringlich darauf hin, welche Auswirkun- gen ein nicht substituierter Magnesiummangel hat. Magnesiumintoxikationen stellen hingegen ein eher seltenes Krankheitsbild dar [7] und werden vornehm- lich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder im Dialysestadium beobachtet. Erst ab Serum- oder Plasma-Magnesiumkonzentration zwischen 5 mmol/l und 7 mmol/l sind Todesfälle bekannt geworden. Bei leichteren Formen einer Niereninsuf- fizienz kommt eine Magnesiumüberladung praktisch nicht vor. Es scheinen besondere Puffersysteme auch durch Zellmembranen zu existieren, wodurch einer toxischen Magnesiumüberladung der Zelle entge- gengewirkt werden kann. Diabetes und arterielle Hypertonie Ein Magnesiummangel tritt klinisch sehr häufig auf. Es sind insbesondere die arterielle Hypertonie und auch der Diabetes mellitus zu nennen [9, 10]. Eine wichtige Botschaft ist, dass man Serum/ S E C N E R E F N O C 38

ELEKTROLYTSTÖRUNGEN Plasma-Magnesiumspiegel bei Diabetes mellitus mindestens bei 0,8 mmol/l halten sollte. Ebenso neu ist, dass man die Substitution wesentlich höher wählt als früher und mit Dosierungen zwi- schen 300 mg und 500 mg Magnesium pro Tag the- rapiert. In einzelnen Fällen wird auch noch höher dosiert. Das Hochhalten der Magnesiumspiegel ist von maßgeblicher Bedeutung zur Verbesserung des Glukosestoffwechsels und zur besseren Einstellung des Blutzuckers. Ebenso konnte nachgewiesen wer- den, dass für Patienten mit einem intakten Magne- siumhaushalt die Spätkomplikationen bei Diabetes mellitus deutlich geringer ausfallen. Das gilt ins- besondere für die Polyneuropathie, die Myopathie und auch die diabetische Retinopathie [9, 10]. Bei der Erforschung des hohen Blutdrucks fin- det die Magnesiummangeltheorie in den letzten Jahren zunehmende Beachtung [2–6]. Es gibt ver- einzelt Studien, in denen durch eine alleinige Mag- nesiumgabe Blutdrucksenkungen um 10 mmHg sowohl im systolischen als auch diastolischen Bereich erzielt werden konnten [8]. Die meisten dieser Studien sind jedoch in einer Dosierung von 100 mg bis 300 mg Magnesium täglich angelegt gewesen. Nach neueren Erkenntnissen ist beson- ders für Patienten mit einem Magnesiummangel die Substitution mit höheren Dosen erforderlich. Die heterogene Gruppe der essenziellen Hypertoni- ker bedarf daher unserer Meinung nach auch eines Magnesiumscreenings. Bei der Hypomagnesiämie handelt es sich um eine häufig vergessene Diagnose. Häufig fin- den sich Hypomagnesiämien bei Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, großer körperlicher Belastung und Sport sowie einer Vielzahl von neu- rologischen Erkrankungen [11–13]. In der Nephro- logie gilt Magnesium als gefäßprotektiv, auch bei Dialysepatienten. Manche Diuretika, und da sind insbesondere auch die Thiazide zu nennen, führen jedoch häufig zu Hypomagnesiämien [14]. Prof. Dr. med. Klaus Kisters klaus.kisters@elisabethgruppe.de Diagnostik und Therapie Die Bedeutung der Anwendung von Magnesium in transdermaler Form hat in den letzten Jahren zu kontroversen Diskussionen bezüglich der Applika- tion und des damit verbundenen Therapieerfolges geführt. Zusammenfassend lässt sich sagen: Zum jetzigen Zeitpunkt kann die Gabe von transderma- lem Magnesium nicht empfohlen werden [13]. Ein weiterer Aspekt bei der Analytik von Mag- nesiumkonzentrationsmessungen im Blut stellt die Bedeutung von ionisiertem Magnesium dar. Mit den neuen Messmethoden, die in den letzten Jahren verfügbar wurden, kann man das eigentlich aktive Magnesium messen [15]. Eine Übersicht zu dieser Thematik vertieft hier neue Aspekte zum oft vergessenen Ion Magnesium [16]. Bei einem Magnesiummangel muss die sofortige Magnesiumsubstitution die erste Therapieoption darstellen. Magnesiumintoxikationen hingegen sind ein extrem selten auftretendes Krankheitsbild und treten klinisch kaum noch in Erscheinung. In S E C N E R E F N O C 39

ELEKTROLYTSTÖRUNGEN der Nephrologie nimmt die Bedeutung des Mag- nesiums als Gefäßprotektor deutlich zu. Calci- phylaxie und Bildung von Arteriosklerose werden bei nephrologischen Patienten durch Magnesium- gaben positiv beeinflusst. Unter anderem aus die- sem Grund wird auch dem Dialysat eine höhere Magnesiumkonzentration, in etwa doppelt so hoch wie früher, zugesetzt. Man kann dadurch sicherlich die hohe kardiovaskuläre Sterblichkeit nieren insuffizienter Patienten positiv beeinflus- sen. Progressionsfaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus oder eine Hyperlipidämie werden eben- falls positiv durch Magnesiumgaben beeinflusst. In letzter Zeit mehren sich Hinweise, dass die Kom- bination von Magnesium und Vitamin D, aufgrund einer sich gegenseitig verstärkenden positiven Wechselwirkung, sich besonders günstig auf diese Progressionsfaktoren und auch auf den Knochen- stoffwechsel auswirkt [16]. Referenzen 1. Anke M, Glei M, Vormann J et al. Magnesium in the nutri- tion of man. Adv Magnes Res New Data 2006; 1: 175–86. 2. Kisters K, Cziborra M, Funke C et al. Hypertonie und der Magnesiumhaushalt. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2006; 35 (11): 499–505. 3. Kisters K, Gremmler B, Hausberg M. Disturbed magne- sium transporters in hypertension. J Hypertens 2008; 26: 2450–3. 4. Kisters K, Hausberg M, Kosch M. Effect of oral magnesium supplementation on blood pressure, platelet aggregation and calcium handling in deoxycorticosterone acetate- induced hypertension in rats. J Hypertens 2001; 19: 161–2. 5. Kisters K, Al-Tayar H, Liebscher H et al. Hypertension, magnesium deficiency and an increased carotid intima media thickness. Trace Elem and Electrolyt 2008; 25: 41–4. 6. Seelig M. The magnesium factor. Penguin Group, New York, USA, 2003. 7. Büntzel J, Kisters K, Micke O, Mücke R. Zytoprotektion, Spurenelemente und Elektrolyte in der Tumortherapie. Dustri Verlag Dr. K. Feistle, München-Deisenhofen, 2004. 8. Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E et al. The effect of magne- sium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002; 15(8): 691–6. S E C N E R E F N O C 40 9. von Ehrlich B, Barbagallo M, Glassen HG et al. Leitlinie Magnesium und Diabetes. Nieren- und Hochdruckkrank- heiten 2009; 38 (12): 633–5. 10. Rude RK. Magnesium deficiency and diabetes mellitus. Causes and effects. Postgrad Med 1992; 92: 217–9. 11. Kisters K, Gröber U. Lowered magnesium in hypertension. Hypertension 62 (4): e19(2013). 12. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in Prevention and Therapy. Nutrients 2015; 7(9): 8199–226. 13. Gröber U, Werner T, Vormann J, Kisters K. Myth or reality – tansdermal magnesium? Nutrients 2017; 9(8): pii: E813. 14. Kisters K, Gröber U. Magnesium and thiazide diuretics. Magnes Res 2018; 31(4): 143–5. 15. Kisters K, Opresnik S, Moser M et al. Characteristic chan- ges of ionized magnesium in mentral and physical exer- tion-destructions. J. Hypertens 2019; 37(1): e 249. 16. Kisters K, Gröber U. Der Magnesiumhaushalt – Update 2019. Zs f Orthomol Med 2019; 17: 34–9 Prof. Dr. med. Klaus Kisters Medizinische Klinik I & EHS Exellence Centre St. Anna Hospital St. Elisabeth Gruppe GmbH Katholische Kliniken Rhein-Ruhr Hospitalstraße 19, 44649 Herne

ANTIKOAGULATION IN DER NEPHROLOGIE Antikoagulation bei Vorhofﬂimmern und chronischer Niereninsufﬁzienz Katrin Gebauer, Münster Während die Prävalenz von Vorhofﬂimmern mit fortschreitender Niereninsufﬁzienz steigt, nimmt zum einen auch das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolisationen zu, zum anderen erhöht sich aber auch das Risiko für Blutungs- komplikationen unter oralen Antikoagulanzien [1]. Das Risiko für Nebenwirkungen der Gerinnungs- hemmung bei Vorhofflimmern wie auch das für thrombembolische Ereignisse ist bis zum Stadium G3b (eGFR 30–44 ml/min) nach KDIGO mittels randomisierten kontrollierten Interventionsstudien untersucht worden, und es konnte eine Risiko- reduktion der systemischen Embolisationen für orale Antikoagulatien nachgewiesen werden. Eine gleichzeitige Risikoreduktion bei geringerer Blu- tungskomplikation konnte in zahlreichen Kollekti- ven von Studien der nicht-Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) nachgewiesen werden. Anders ist jedoch die Situation in den schwe- reren Stadien der Niereninsuffizienz. Hier liegen im Stadium G4 nach KDIGO (eGFR 15–29 ml/min) lediglich Kohortenstudien vor, in denen orale Anti- koagulanzien zwar das Risiko für Thrombembolien bei Vorhofflimmern reduzierten, es fehlen aber Vergleiche zu NOAK wie auch randomisierte Fall- kontrollstudien, die diese Ergebnisse untermauern können. Für das Kollektiv der terminal niereninsuffi- zienten Patienten (Stadium 5 nach KDIGO, eGFR <15 ml/min) existieren in Kohortenstudien keine eindeutigen Hinweise für den Nutzen einer oralen Antikoagulation aufgrund von Vorhofflimmern. Um diese Fragestellung zu klären, laufen aktuell ran- domisierte Studien (AVKDIAL NCT 02886962 und AXADIA NCT 02933697 [2]). Eine große Herausforderung bei der Indikations- stellung einer oralen Antikoagulation bei Vorhof- S E C N E R E F N O C 46

ANTIKOAGULATION IN DER NEPHROLOGIE flimmern ist sicherlich das schwer abschätzbare Blutungsrisiko insbesondere bei Dialysepatienten. Die im klinischen Alltag für die Notwendigkeit einer Antikoagulation herangezogenen Entschei- dungshilfen in Form des CHA2DS2-Vasc-Score und des HAS-BLED-Score sind beide nicht für Patien- ten mit Niereninsuffizienz im Stadium 5 validiert. Andere Entscheidungskriterien wie modifizierbare Blutungsrisikofaktoren wie z. B. Anämie, einge- schränkte Plättchenfunktion oder Biomarker wie das High sensitive Troponin I können die Entscheidung für oder gegen eine Antikoagulation beeinflussen, allerdings sind diese Parameter bei fortgeschritte- ner Niereninsuffizienz wegen der Urämie und dem Einfluss der Niereninsuffizienz auf die Kinetik der Messwerte nicht verlässlich zu verwerten. Einsatzmöglichkeiten nicht-Vitamin- K-abhängiger Antikoagulanzien und Marcumar bei Niereninsufﬁzienz Bis zu einer eGFR von 60 ml/min können alle auf dem deutschen Markt verfügbaren NOAK (Dabiga- tran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) und auch Phenprocoumon verabreicht werden. Für Apixaban gilt eine uneingeschränkte Anwendung der vollen Dosierung (10 mg/d) bis zu einer eGFR von 30 ml/ min. Alle anderen NOAK müssen in der Dosis ab einer eGFR von <60 ml/min reduziert werden, wobei Dabigatran bereits ab einer eGFR von <30 ml/min im europäischen Raum kontraindiziert ist. Einzig Apixaban hat zumindest in den USA eine Zulas- sung bis zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz [3]. Dies führte in den USA bereits zu einer erheb- lichen Zunahme an Verordnungen dieses direkten Faktor-Xa-Inhibitors zu Lasten von Marcumar bei Dialysepatienten [4] (Tabelle 1). Welche Vorteile bieten NOAK gegenüber Marcumar bei eingeschränkter Nierenfunktion? In einer retrospektiven Datenanalyse mittels pro- pensity score matching hatten Patienten mit einer eGFR <60 ml/min ein 23 % höheres Blutungsrisiko unter NOAK als unter dem Vitamin-K-Antagonisten, Tabelle 1: Dosisanpassung der NOAK entsprechend der Nierenfunktion (modiﬁziert nach [3]). Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Marcumar ? ? S E C N E R E F N O C 47 CKD- Stadium 1 2 3 4 GFR (ml/min) >90 90–60 59–30 29–15 ESC: ESC: GFR 30–49 ml/min reduzierte Dosis GFR 30–49 ml/min reduzierte Dosis ESC: GFR 30–49 ml/min reduzierte Dosis FDA: reduzierte Dosis EMA: kontra- indiziert reduzierte Dosis reduzierte Dosis* reduzierte Dosis 5 5D <15 Dialyse kontraindiziert kontraindiziert FDA: ganze bzw. redu- zierte Dosis* EMA: kontra- indiziert kontraindiziert *Wenn zwei der folgenden Kriterien erfüllt sind: Serum-Kreatinin ≥1,5 mg/dl, Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg

ANTIKOAGULATION IN DER NEPHROLOGIE während bei der Verhinderung thrombembolischer Ereignisse keine Unterschiede ausgemacht werden konnten [5]. In einer weiteren Metaanalyse wiede- rum zeigte sich Marcumar bei Dialysepatienten als nicht vorteilhaft, um Schlaganfall und Tod, gleich- wohl auch Blutungskomplikationen zu verhindern [6]. Bei 34.000 Patienten mit fortgeschrittener Nie- reninsuffizienz und Antikoagulation verschiedener Indikationen (Vorhofflimmern, venöse Thromb- embolie inkl. VTE-Prophylaxe sowie Therapie von Shuntthrombosen bei ESRD) konnte ein Vorteil für NOAK sowohl in der Vermeidung von Schlaganfäl- len und systemischen Thrombembolien als auch für die Zahl der Blutungskomplikationen (major bleeding) dokumentiert werden. Trotzdem ist auch diese Metaanalyse für Patienten mit einer sehr stark eingeschränkten Nierenfunktion nicht aus- sagekräftig, da die Fallzahlen dieser Patienten sehr gering waren bzw. diese Patienten in einzelnen Studien ausgeschlossen waren [7]. Nichtvalvuläres Vorhofflimmern CHA2DS2-VASc ≥2 Blutungsrisiko besonders in Bezug auf CKD einschätzen. · Frühere intrakranielle Hämorrhagie oder gastrointestinale Blutung · Frühere verfahrensbe- zogene Blutung · Ausgedehnte kutane Hämatome · Blutung aus Zugängen HAS-BLED ≥3 HAS-BLED <3 CHA2DS2-VASc Score 3-4 CHA2DS2-VASc Score ≥5 Die Risiken überwiegen möglicherweise die Vorteile einer Antikoagulation. Entscheidung nach Ermessen des behandelnden Arztes. Antikoagulation in Betracht ziehen. Antikoagulation in Betracht ziehen. · Als Antikoagulanzien werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. · Wenn die TTR unzureichend ist oder Bedenken wegen einer Gefäßverkalkung bestehen, sollte die Antikoagulation überdacht werden. · Vermeiden Sie derzeit NOAK. Abbildung 1: Entscheidungskriterien bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (modifiziert nach [8]). S E C N E R E F N O C 48

ANTIKOAGULATION IN DER NEPHROLOGIE Praktisches Vorgehen beim Einsatz oraler Antikoagulanzien bei Vor hof- ﬂimmern und Dialysepﬂichtigkeit Unter Einbeziehung der aktuellen Datenlage kommen daher Parker et al. [8] zu dem Schluss, dass bei Patienten mit dialysepflichtiger Nierenin- suffizienz mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern erst ab einem CHA2DS2-Vasc-Score von ≥2 zunächst der HAS-BLED-Score betrachtet werden soll. Bei einem HAS-BLED-Score ≥3 und einem CHA2DS2- Vasc-Score ≥5 oder bei einem niedrigem HAS- BLED-Score (<3) sollte eine Antikoagulation in Erwägung gezogen werden. Als Mittel der Wahl unter den Antikoagulanzien sollte Phenprocoumon gewählt werden, wohingegen NOAK zum aktuellen Zeitpunkt vermieden werden sollten (Abbildung 1). Fazit Die bereits erwähnten Studien AVKDIAL (VKA vs. keine Antikoagulation) und AXADIA (VKA vs. APIXABAN 2 x 2,5 mg) werden bei einem Kollek- tiv aus Hämodialysepatienten Aufschluss über die noch offenen Fragen zur Antikoagulation bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern geben. Die Studien werden für Sicherheit beim Einsatz von Antiko- agulanzien sorgen, die aktuell noch fehlt, weshalb die Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Referenzen 1. Heine GH, Brandenburg V, Schirmer SH. Oral anticoagula- tion in chronic kidney disease and atrial fibrillation. Dtsch Arztebl Int 2018; 115(17): 287–94. 2. Reinecke H, Jürgensmeyer S, Engelbertz C et al. Design and rationale of a randomised controlled trial comparing apix- aban to phenprocoumon in patients with atrial fibrillation on chronic haemodialysis: the AXADIA-AFNET 8 study. BMJ Open 2018; 8(9): e022690. 3. Stamellou E, Floege J. Novel oral anticoagulants in patients with chronic kidney disease and atrial fibrillation. Nephrol Dial Transplant 2018; 33(10): 1683–9. Dr. med. Katrin Gebauer katrin.gebauer@ukmuenster.de 4. Siontis KC, Zhang X, Eckard A et al. Outcomes associated with apixaban use in patients with end-stage kidney dis- ease and atrial fibrillation in the United States. Circulation 2018; 138(15): 1519–29. 5. Shin J-I, Secora A, Alexander GC et al. Risks and benefits of direct oral anticoagulants across the spectrum of GFR among incident and prevalent patients with atrial fibrilla- tion. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(8): 1144–52. 6. Shah M, Tsadok MA, Jackevicius CA et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation 2014; 129(11): 1196–203. 7. Ha JT, Neuen BL, Cheng LP et al. Benefits and harms of oral anticoagulant therapy in chronic kidney disease: a sys- tematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2019; 171(3): 181–9. 8. Parker K, Mitra S, Thachil J. Is anticoagulating haemodial- ysis patients with non-valvular atrial fibrillation too risky? Br J Haematol 2018; 181(6): 725–36. Dr. med. Katrin Gebauer Klinik für Kardiologie I: Koronare Herzkrankheit, Herz- insuffizienz und Angiologie Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1 48149 Münster S E C N E R E F N O C 49

LESEZEICHEN Multizentrische randomisierte kontrollierte Studie zum Ersatz von Vitamin-K- Antagonisten durch Rivaroxaban mit oder ohne Vitamin K2 bei Hämodialyse-Patienten mit Vorhofﬂimmern: die VALKYRIE-Studie Die vorteilhaften Wirkungen von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei Hämodialysepatienten mit nichtvalvu- lärem Vorhofﬂimmern (AF) werden in Frage gestellt, da keine überzeugenden Beweise dafür vorliegen, dass VKA das thromboembolische Risiko bei dieser Patientengruppe senken. Zudem besteht unter VKA-Therapie ein erhöhtes Blutungsrisiko (v. a. hämorrhagischer Schlaganfall). Die VKA stehen auch im Verdacht, bei der Ent- stehung von Gefäßverkalkungen beteiligt zu sein. Die gerinnungshemmende Wirkung entfalten die VKA durch eine Blockade der -Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren. Ebenso verhindern sie auch die Aktivierung anderer Vitamin-K-abhängiger Proteine (zum Beispiel Matrix-Gla-Protein [MGP], Gla-reiche Proteine und wachstumshemmendes Protein 6). Wegen ihres besseren Nutzen-Risiko-Profils wer- den die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) in letzter Zeit zunehmend in der Dialysepopulation zur Anwendung gebracht, trotz eines Mangels an Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der DOAC und spezifischer Dosierungsrichtlinien. In dieser Studie wurden an 132 Hämodialyse- Patienten mit Vorhofflimmern, die mit VKA behan- delt wurden oder für die eine Antikoagulation in Frage kam, die Auswirkungen des Vitamin-K-Sta- tus auf die Progression vaskulärer Verkalkungen untersucht. Die Patienten wurden randomisiert in drei Gruppen: Therapie mit VKA (INR 2–3), Rivaro- xaban 10 mg täglich oder Rivaroxaban 10 mg täg- lich plus Vitamin K2 2000 µg dreimal wöchentlich während 18 Monaten. Um das Fortschreiten der vaskulären Kalzifizierung zu bewerten, wurden folgende Parameter bestimmt: die systemischen dp-uc-MGP-Spiegel (dephosphoryliertes, nicht- carboxyliertes Matrix-Gla-Protein als Surrogat- marker für die vaskulären Vitamin-K-Speicher), die Kalziumwerte der kardialen und thorakalen Aorta sowie die Pulswellengeschwindigkeit. N O I T A C U D E 50 Dr. med. Bernd Winterberg winterberg@tpaidg.com Ergebnisse Der dp-uc-MGP-Ausgangswert war in allen Gruppen stark erhöht. Die Initiierung oder Fort- setzung einer VKA-Therapie erhöhte die Spiegel dieser inaktiven Form des Matrix-Gla-Proteins weiter, während die Spiegel in der Rivaroxaban- Gruppe und stärker in der Gruppe Rivaroxaban plus Vitamin K2 absanken, aber erhöht blieben. Die Medianwerte lagen zwischen 800–900 pmol/l. Dies entspricht etwa dem Zweifachen des Wertes, der bei gesunden Freiwilligen ohne Supplementation beobachtet wurde. Die Veränderungen der Kalzium-Werte in der Koro- nararterie, der thorakalen Aorta und der Herzklappe sowie die Pulswellengeschwindigkeit unterschieden

LESEZEICHEN Abbildung 1: Bei Vorhofflimmern besteht die Gefahr der Bildung von Blutgerinnseln im Herzen. In Deutschland sind rund 1,8 Millionen Menschen von Vorhofflimmern betroffen. Patienten mit Vorhofflimmern haben ein bis zu 5fach erhöhtes Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. sich in den Behandlungsarmen nicht signifikant. Die Zahl der Todesfälle, Schlaganfälle und kardiovasku- lären Ereignisse waren in den Gruppen ähnlich. Die Ergebnisse für Blutungen waren nicht signifikant unterschiedlich. Eine Ausnahme bildete der Rivar- oxaban-Arm im Vergleich zum VKA-Arm hinsicht- lich einer geringeren Anzahl lebensbedrohlicher und schwerwiegender Blutungen. Kommentar Leider hat die Studie keine signifikanten Unter- schiede der verschiedenen Therapiegruppen hin- sichtlich der Kalzifizierungsparameter und der Endpunkte Tod, Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse ergeben. Zur Erklärung dieses Ergebnisses weisen die Autoren auf die Frage hin, warum das dp-uc-MGP bei Hämodialyse-Patienten auch durch hohe Vit- amin-K-Gaben nicht normalisiert werden konnte und geben die Möglichkeit eines urämiebedingten Defektes des -Carboxylase-Enzyms zu bedenken. Zudem werde MGP von glatten Gefäßzellen produ- ziert, die sich im Verlauf der vaskulären Kalzifizie- rung in osteoblastenähnliche Zellen umwandeln, wodurch die Synthese von aktivem MGP behindert werden könne. Die Gefäßverkalkung ist ein multifaktorielles System, eine Behandlung sollte also frühzeitig auf mehrere Ziele gerichtet sein. Es ist auch denkbar, dass ab einem gewissen Stadium ein Verkalkungs- prozess nicht mehr rückgängig gemacht werden kann. Allerdings hat diese Studie auch ein positi- ves Ergebnis: Sie ist die erste randomisierte Stu- die, die über eine Langzeitanwendung von DOAC zur Verringerung des Thromboembolierisikos bei Hämodialysepatienten berichtet. Eine Hauptein- schränkung liegt natürlich in der relativ geringen Stichprobengröße. Aber nach Meinung der Autoren legen die Ergebnisse dieser Studie nahe, dass Riva- roxaban 10 mg täglich bei Hämodialysepatienten sicher und wirksam angewendet werden könne. Die Daten liefern auf jeden Fall Anhaltspunkte für den Entwurf größerer Studien zur Bestimmung der optimalen Antikoagulationsstrategie bei Hämodi- alysepatienten mit VHF, auf die wir schon lange warten. Referenz 1. De Vriese AS, Caluwé R, Pyfferoen L et al. Multicen- ter randomized controlled trial of vitamin K antagonist replacement by rivaroxaban with or without vitamin K2 in hemodialysis patients with atrial fibrillation: the Valkyrie Study. J Am Soc Nephrol 2020; 31(1): 186–96. N O I T A C U D E 51

PULSWELLENANALYSE Gefäßsteiﬁgkeit bei CKD: Unterschiede zum Nierengesunden? Clemens Grupp, Bamberg „Der Mensch ist so alt wie seine Gefäße“, diese Aussage, die Rudolf Virchow (1821–1902) zugeschrieben wird, gilt weiterhin. Sie scheint insbesondere auf Patienten mit chronischer Niereninsufﬁzienz (CKD) zuzu- treffen, deren Haupttodesursache kardiovaskuläre Erkrankungen sind. Im Vergleich zu Nierengesunden ist nach Daten des US Renal Data System die kardiovaskuläre Mortalität bei 30-jährigen chronisch Nierenkran- ken circa um das Hundertfache erhöht, bei über 80-jährigen immerhin noch um das Fünf- bis Zehnfache [1]. Verschiedene Faktoren scheinen bei CKD-Pa- tienten eine Schädigung der Gefäße zu begünsti- gen, unter anderem Störungen des Kalzium- und Phosphathaushalts, die mit einer verstärkten Mediasklerose einhergehen. In ausgeprägten Fäl- len lassen sich diese Gefäßverkalkungen sogar auf Nativ-Röntgenaufnahmen erkennen. Die aktuel- len Möglichkeiten zur Erkennung früher Gefäßal- terationen sind limitiert, in erster Linie lassen sie sich anhand (duplex-)sonografischer Verfahren (arteriosklerotische Plaques, Intima-Media-Dicke) nachweisen. Allerdings können hiermit allenfalls fortgeschrittene Gefäßveränderungen detektiert werden. Man geht davon aus, dass das Altern bzw. S E C N E R E F N O C 52

PULSWELLENANALYSE antegrade Pulswelle reflektierte Pulswelle augmentiert („summierte“) Pulswelle jünger älter jünger älter Augmentation „älter“ Augmentation „jünger“ l k c u r d t u B r e l a r t n e Z Zeit Abbildung 1: Die Beurteilung der Steifigkeit der zentralen Gefäße (Aorta) anhand der Pulswellenanalyse beinhaltet primär die Bestimmung der Geschwindigkeit der antegraden Pulswelle sowie der Augmentation, meist angegeben in Prozent des Pulsdrucks als Augmen- tations-Index. Mit höherem Alter steigen Pulswellengeschwindigkeit und Augmentation an, dies kann auch bei einer Veränderung/Schädigung der Gefäße beobachtet werden, analog einer frühzeitigen Alterung. A B 2 Druck- dedektoren Blutdruck- manschette Abbildung 2: Eine Pulswellenanalyse kann anhand von zwei Druckdetektoren, meist an den Aa. carotis und femoralis ange- bracht, erfolgen. Die Pulswellen-Geschwindigkeit lässt sich aus der Laufstrecke des Pulses geteilt durch die Zeitverzögerung zwischen den beiden Druckspitzen berechnen (A). Bei anderen Geräten wird oszillographisch über eine Blutdruckmanschette, die über spezielle Sensoren verfügt, die Pulswellengeschwin- digkeit ermittelt (B). Bei beiden Verfahren können nicht- invasiv anhand spezieller Algorithmen weitere Parameter wie Augmentation oder zentraler Blutdruck errechnet werden. S E C N E R E F N O C 53 eine Schädigung der Gefäße mit einem Verlust ihrer Elastizität einhergeht (u. a. weniger Elastin, mehr Kollagen, verstärkte Kalzifizierung). Hieraus resultiert eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit. Des Weiteren wird die Pulswelle in der Peripherie, insbesondere am Übergang von den Arterien mit niedrigem zu solchen mit hohem Gefäßwiderstand stärker reflektiert. Diese reflektierte Welle summiert sich mit der folgenden antegraden Pulswelle und erhöht so den maximalen Druck in den zentralen Gefäßen. Diese Druckerhöhung aufgrund der retro- grad reflektierten Pulswelle wird als Augmentation bezeichnet (Abbildung 1). Eine Bestimmung dieser vorgenannten Parameter im Rahmen einer Puls- wellenanalyse gilt derzeit als Verfahren der Wahl, um frühzeitig Gefäßveränderungen/-schäden zu erkennen. Prinzipiell gibt es zwei unterschiedliche Methoden zur Analyse (Abbildung 2). Zum einen kann mit zwei Druckdetektoren, die beispielsweise über der Arteria (A.) carotis und A. femoralis plat- ziert werden, die Pulswellengeschwindigkeit und weitere Parameter der Pulswellenanalyse berechnet werden. Seit einiger Zeit gibt es auch Geräte, die einzig aus der über der A. brachialis oszillographisch abgeleiteten Druckkurve anhand von Algorithmen diese Parameter bestimmen. Dieses Verfahren ist in der täglichen Praxis einfacher einzusetzen. Gefäßsteiﬁgkeit bei CKD Eine Reihe von Untersuchungen hat eine sig- nifikant erhöhte Pulswellengeschwindigkeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Nierengesunden in univarianter Ana- lyse gezeigt. Allerdings war dieser Effekt einer Niereninsuffizienz in multivariater Analyse unter Einbeziehung potenziell beeinflussender Faktoren in einer Reihe von Untersuchungen nicht nach- weisbar, wenn der systolische Blutdruck mit ein- bezogen wurde [2, 3], in anderen dagegen schon

PULSWELLENANALYSE [4]. Die Diskrepanz dieser Ergebnisse ist nicht klar, vermutlich beruht sie auf Unterschieden in den untersuchten Patientenpopulationen. Der Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist neben dem Alter insbesondere auch vom Blutdruck abhängig [5]. Assoziation von Gefäßsteiﬁgkeit und Progression einer chronischen Nieren- erkrankung Eine Diskrepanz zeigt sich auch bei der Unter- suchung des Effekts einer erhöhten Pulswellen- geschwindigkeit auf die Inzidenz bzw. Progression einer chronischen Nierenerkrankung. Während ein solcher beispielsweise von Weber et al. [4] beobachtet wurde, ließ er sich in anderen Unter- suchungen nicht zeigen [6, 7]. In den beiden letzt- genannten Studien war dagegen der Pulsdruck mit einer Progression der Nierenerkrankung assoziiert. Des Weiteren wurde ein Zusammenhang zwischen Pulswellengeschwindigkeit und Ausmaß einer Protein urie gesehen [8]. Assoziation der Gefäßsteiﬁgkeit mit anderen klinischen Phänomenen bei chronischer Niereninsufﬁzienz In einer Untersuchung der kognitiven Funk- tion anhand des MoCA-Tests (Montreal Cognitive Assessment) an ca. 200 Dialysepatienten wurde auch nach Korrektur für Alter, Bildungsstand, Dia- betes mellitus und Hypercholesterinämie (jedoch nicht Hypertonus) bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen eine signifikant höhere Pulswel- lengeschwindigkeit gemessen [9]. Gefäßsteiﬁgkeit als Prädiktor der Mortalität bei CKD? Eine Reihe von Studien zeigt bei Dialysepatien- ten eine Assoziation von Pulswellengeschwindig- keit und Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulärer Sterblichkeit [8]. In einigen Untersuchungen wurde nicht für den Blutdruck korrigiert [10], in anderen zeigte sich dieser Effekt auch unab- hängig vom Blutdruck [11], während in weiteren Studien nach Adjustierung für relevante Risiko- faktoren kein unabhängiger Effekt der Pulswel- lengeschwindigkeit auf diese Parameter gesehen wurde [12, 13]. Lässt sich die Gefäßsteiﬁgkeit bei CKD-Patienten verbessern? In einer relativ kleinen Gruppe von Dialysepa- tienten konnte gezeigt werden, dass sich durch ein Reha-Training von 2 x eine Stunde pro Woche innerhalb von drei Monaten die Gefäßsteifigkeit signifikant verbessern lässt, dass diese allerdings nach Pausieren des Trainings bereits innerhalb eines Monats wieder auf das Ausgangsniveau zurückgeht [14]. Des Weiteren konnte für eine Reihe von Medikamenten, insbesondere Antihyper- tensiva wie ACE-Hemmer und Sartane, selektive Betablocker (nicht jedoch nichtselektive Betablo- cker) und Kalziumantagonisten eine Abnahme von Pulswellen-Geschwindigkeit und Augmentations- Index gezeigt werden [15]. Kernaussagen • Die Pulswellengeschwindigkeit, ein wesentli- cher Parameter einer Pulswellenanalyse, ist bei CKD-Patienten im Vergleich zu Nierengesunden erhöht, eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit ist unter anderem mit der Progression einer Nie- renerkrankung und einer erhöhten Mortalitäts- rate assoziiert. • Multivariate Analysen in einer Reihe von Unter- suchungen deuten darauf hin, dass ein erhöh- ter Blutdruck, speziell auch Pulsdruck, einen S E C N E R E F N O C 54

PULSWELLENANALYSE 6. Kim CS, Kim HY, Kang YU et al. Association of pulse wave velocity and pulse pressure with decline in kidney func- tion. J Clin Hypertens (Greenwich) 2014; 16(5): 372–7. 7. Sedaghat S, Mattace-Raso FU, Hoorn EJ et al. Arterial stiffness and decline in kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(12): 2190–7. 8. Townsend RR. Arterial stiffness in CKD: A review. Am J Kidney Dis 2019; 73(2): 240–7. 9. Angermann S, Baumann M, Wassertheurer S et al. Pulse wave velocity is associated with cognitive impairment in hemodialysis patients Clin Sci (Lond) 2017; 131(13): 1483–93. 10. Verbeke F, Van Biesen W, Honkanen E et al. Prognostic value of aortic stiffness and calcification for cardiovascu- lar events and mortality in dialysis patients: outcome of the calcification outcome in renal disease (CORD) study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(1): 153–9. 11. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ et al. Stiffness of capac- itive and conduit arteries: prognostic significance for end- stage renal disease patients. Hypertension 2005; 45(4): 592–6. 12. Otsuka K, Nakanishi K, Shimada K et al. Ankle-brachial index, arterial stiffness, and biomarkers in the prediction of mortality and outcomes in patients with end-stage kid- ney disease. Clin Cardiol 2019; 42(7): 656–62. 13. Tripepi G, Agharazii M, Pannier B et al. Pulse wave velocity and prognosis in end-stage kidney disease. Hypertension 2018; 71(6): 1126–32. 14. Mustata S, Chan C, Lai V et al. Impact of an exercise pro- gram on arterial stiffness and insulin resistance in hemo- dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15(10): 2713–8. 15. Liu M, Li GL, Li Y et al. Effects of various antihyperten- sive drugs on arterial stiffness and wave reflections. Pulse (Basel) 2013; 1(2): 97–107. Priv.-Doz. Dr. med. Clemens Grupp Medizinische Klinik III Zentrum Innere Medizin Klinikum Bamberg Bugerstraße 80, 96049 Bamberg S E C N E R E F N O C 55 Priv.-Doz. Dr. med. Clemens Grupp cgrupp@gwdg.de bedeutsamen Effekt auf die vorgenannten Para- meter hat. • Eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit scheint sich zum Beispiel durch körperliches Training sowie medikamentöse Maßnahmen, insbeson- dere eine antihypertensive Therapie speziell unter Einbeziehung einer RAS-Blockade, bessern zu lassen. Referenzen 1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kid- ney Dis 1998; 32(5 Suppl 3): S112–9. 2. Shinohara K, Shoji T, Tsujimoto Y et al. Arterial stiffness in predialysis patients with uremia. Kidney Int 2004; 65(3): 936–43. 3. London GM. Arterial stiffness in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Blood Purif 2018; 45(1–3): 154–8. 4. Weber T, Ammer M, Gunduz D et al. Association of increased arterial wave reflections with decline in renal function in chronic kidney disease stages 3 and 4. Am J Hypertens 2011; 24(7): 762–9. 5. McIntyre NJ, Shardlow A, Fluck RJ et al. Determinants of change in arterial stiffness over 5 years in early chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2019 [Epub ahead of print].

NEWS s w e N S S E E C C N N E E R R E E F F N N O O C C 56 Vitamin D Vitamin-D3-Mangel ist assoziiert mit erhöhter Mortalität Ein Mangel an Vitamin D3 (hier <10 nmol/l bzw. 4 µg/l im Serum) war in einer großen daten- bankgestützten Studie mit einem zwei- bis drei- fach erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert. Die deutlichste Assoziation fand sich nicht für Krebs und kardiovaskuläre Erkrankungen, sondern mit anderen Todesursachen, insbesondere im Zusam- menhang mit Diabetes. Dr. Rodrig Marculescu von der Universität Wien und Kollegen untersuchten die Daten von 78.581 Patienten, bei denen im Zeitraum zwischen 1991 und 2011 der Vitamin-D-Spiegel bestimmt worden war, und glichen diese mit dem österreichischen Sterberegister ab. Todesfälle innerhalb der ersten drei Jahre nach der Messung wurden ausgeschlos- sen, die Nachbeobachtungszeit war auf 20 Jahre angelegt (Median 10,5 Jahre). Es fand sich über alle untersuchten Altersgrup- pen hinweg ein zwei- bis dreifaches Sterberisiko. Umgekehrt konnte, außer bei über 75-Jähri- gen, eine gute Versorgung mit Vitamin D3 (über 90 nmol/l = 36 µg/l) das Sterberisiko im Vergleich zum Durchschnitt um etwa 30–40 % vermindern. Die Analyse der Todesursachen ergab eine besonders starke Assoziation mit Todesfällen im Zusammenhang mit Diabetes (4,4-faches Sterberi- siko) sowie mit Infektionskrankheiten (zweifaches Risiko). Die Autoren schließen daraus, dass die einfache und kostengünstige Supplementierung von Vita- min D3 bereits ab dem frühen mittleren Lebens- alter zur Senkung der Mortalitätsraten beitragen kann. Quellen: 1. Pressemitteilung der EASD vom 18.09.2019 2. Marculescu R et al., Vitamin D deficiency, overall and cause-specific mortality – the impact of age and diabe- tes, Poster-Präsentation anlässlich der Jahrestagung der EASD in Barcelona 2019 Enzyme und Typ-2-Diabetes Niedrige ACE-Aktivität senkt das Risiko für Typ-2-Diabetes Die Behandlung mit ACE-Hemmern senkt nicht nur einen erhöhten Blutdruck, sie senkt auch sta- tistisch gesehen das Risiko, an einem Diabetes Typ 2 (T2D) zu erkranken. Dies ist seit langem bekannt. Aber ist es tatsächlich das ACE selbst, das hier die entscheidende Rolle spielt? Studien aus Kanada legen dies nun nahe. Professor Marie Pigeyre und Kollegen aus Hamil- ton, Ontario, untersuchten zunächst die Assozia- tion zwischen der ACE-Serumkonzentration und dem T2D-Risiko in der ORIGIN-Studie (n=8.197). Niedrigere ACE-Konzentrationen waren mit einem erniedrigtem T2D-Risiko assoziiert (OR 0,89). In der DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis consortium-Studie (n=26.676 Fälle, 132.532 Kon- trollen) wurde dann das T2D-Risiko bei Menschen mit einem genetisch bedingt erniedrigten Spiegel an ACE untersucht; die Ergebnisse bestätigten das verminderte Risiko. Die Meta-Analyse von sechs randomisierten, kontrollierten Studien mit ACE-Hemmern ergab sogar eine Risikoverminderung um 24 % für die Entwicklung eines T2D unter ACE-Hemmer im Ver- gleich zu Placebo. Die Autoren empfehlen die Einbeziehung des geschätzten Risikos für einen T2D, wenn ein Patient auf blutdrucksenkende Medikamente ein- gestellt werden muss. Bei erhöhtem Risiko sollte ein ACE-Hemmer erwogen werden. Quellen: 1. Pressemitteilung der EASD vom 18.09.2019 im Rahmen der Jahrestagung der EASD in Barcelona 2019 2. M. Pigeyre et al.: Angiotensin-converting enzyme and type 2 diabetes risk: a Mendelian randomisation study, Abstract 213, EASD Conference Barcelona

IMPRESSUM Herausgeber und Verlag The Paideia Group GmbH Dammsmühlerstr. 35, 13158 Berlin Tel.: 030 / 40 30 36 92 Fax: 030 / 40 30 36 96 www.thepaideiagroup.com www.con-nexi.de Publishing Director: Anja Lamprecht publishing@thepaideiagroup.com Redaktion: Rüdiger Zart editorial@thepaideiagroup.com Art Director: Sigrid Lessing print@thepaideiagroup.com Gestaltung Cover: Jens Vogelsang Infograﬁken, Abbildungen: Sigrid Lessing Lektorat: Olaf Mertensacker review@thepaideiagroup.com Druck: Holzer Druck und Medien Druckerei und Zeitungsverlag GmbH + Co.KG Anzeigen und Sonderdrucke: Anja Lamprecht sales@thepaideiagroup.com zzt. gültige Anzeigenpreisliste Mediadaten 2020 Einzelpreis: 15,95 Euro inkl. 7 % Mwst. Abonnement: 12,50 Euro inkl. 7 % Mwst. pro Ausgabe Nr. 1, 8. Jahrgang, 2. März 2020 Haftungsausschluss Diese Dokumentation enthält alle Veranstaltungs- beiträge, die bis Redaktionsschluss vorlagen. Ver- antwortlich für den Inhalt der im The Paideia Group Verlag veröffentlichten Beiträge ist der jeweils in den einzelnen Beiträgen genannte Autor. Die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachte Meinung gibt in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht in jedem Fall die Meinung des The Paideia Group Verlages wieder. Soweit die Beiträge Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen benennen, sollte — trotz einer sorgfältigen Recherche von Autoren, Herausgeber und Verlag — in jedem Fall vor Gebrauch oder Verordnung der genannten Medikamente der Beipackzettel mit den dort ange- gebenen Dosierungs- und Einnahmeempfehlungen und Hinweisen auf Kontraindikationen verglichen werden. Für etwaige Abweichungen oder Unrich- tigkeiten übernehmen Herausgeber und Verlag keine Haftung. Anzeigen und Industriemitteilungen Gekennzeichnete Anzeigen, Herstellerinformatio- nen und die im Bereich „Industry“ der Dokumen- tation wiedergegebenen Beiträge befinden sich außerhalb der Verantwortung des Verlages. Hier- für wird keine Gewähr übernommen. Urheberrechte Diese Dokumentation genießt urheberrechtlichen Schutz. Sämtliche Nutzungsrechte liegen bei dem The Paideia Group GmbH Verlag. Jegliche Nutzung des Werks, insbesondere die Vervielfältigung, Verbreitung, öffentliche Wiedergabe oder öffent- liche Zugänglichmachung, ist ohne die vorherige schriftliche Zustimmung des The Paideia Group Verlages unzulässig. Copyrights Titelbild: Science Photo Library/Susumu Nishinaga, Fotolia® Janis Smits. Fotos: S. 3 Martin Adam, S. 8, 4 Bildagentur_ online/O hde, S. 10, 35, 53 Freepik.com, S. 12 Sci- ence Photo Library/Maurizio De Angelis, S. 17, 4 Phil Degginger/Alamy Stock Foto, S. 27, 4 Shut- terstock/Kostenko Maxim, S. 30, 4 ElenaBs/Alamy Vektorgrafik, S. 38, 5 Shutterstock/Foto Helin, S. 46, 5 Susanne Reiter/Alamy Stock Foto, S. 51, 5 Luk Cox/Alamy Stock Foto, S. 52, 5 Shutterstock/ Liya Graphics. ISSN 2195-8645 Print ISSN 2197-991X Online Cogitatio-Lösung: S. 21 Lösung: 1, 2 – MAGAZIN – RUBRIKEN • präsentiert Highlights von Veranstaltungen verschiedener medizinischer Fachgebiete themenspezifisch auf der Basis von Referenten beiträgen in deutscher beziehungsweise englischer Sprache, • erscheint pro Thema jeweils ein- bis zweimal pro Jahr, • verbindet die Interessen von Kongressveranstaltern, Teil- nehmern und Industrie, • ist nicht mit Honorar zahlungen verbunden, • regt durch Cogitatio-Fragen zum Nachdenken „über den Tellerrand“ hinaus an, • reflektiert wissenschaftliche Inhalte in den drei Rubriken Conference, Education und Industry, • finanziert sich über Anzeigen, Sponsoring und Abonne- ments , • wird in zielgruppenspezifischer Auflage per Post versandt und ist mit allen Ausgaben für medizinische Fachkreise auch digital auf www.con-nexi.de verfügbar. CONFERENCES Beiträge und Berichte von Konferenzen wie z. B. Präsiden- ten- und Experten-Interviews, Statements von ausgesuchten Referenten, Basic Science, From Bench to Bedside, Arbeits- gruppensitzungen, Preisverleihungen sowie Regulatory Affairs. EDUCATION Berichte von industrieunterstützten Veranstaltungen wie z. B. Satelliten-Symposien oder Fachpressekonferenzen zu neuen Entwicklungen in der pharmazeutischen Industrie, Pro- und Contra-Debatten sowie unser Feuilleton „The Story Behind“, LeseZeichen (Kommentare zu aktuellen Studien ergebnissen), Fortbildung (Kalender) und Lösungen zu Cogitatio-Fragen der Autoren. INDUSTRY Markt- und Produktinformationen aus der pharma zeutischen und Medizintechnik-Industrie. M U D N E D D A 58

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Organtransplantation: Gesetzesinitiative für eine Widerspruchslösung im Bundestag gescheitert

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